新しい遺伝子治療で大型動物モデルの心不全が回復

新しい遺伝子治療は、大型動物モデルで心不全の影響を逆転させ、心臓の機能を回復させることができます。この治療法により、心臓が送り出す血液量が増加し、生存率が劇的に改善され、結果を説明した論文では「心臓機能の前例のない回復」と称されている。

現在、心不全は回復不可能です。心臓移植がない場合、ほとんどの医学的治療は心臓へのストレスを軽減し、しばしば死に至る病気の進行を遅らせることを目的としています。しかし、将来の臨床試験で遺伝子治療が同様の結果を示せば、最終的に心不全を発症する現在生きている4人に1人の心臓の治癒に役立つ可能性がある。

成果はnpj再生医療誌に掲載されています。

研究者らは、心臓ブリッジングインテグレーター 1 (cBIN1) と呼ばれる重要な心臓タンパク質の回復に焦点を当てました。彼らは、心不全患者ではcBIN1のレベルが低いこと、そしてcBIN1のレベルが低いほど重篤な疾患のリスクが高いことを知っていました。 「cBIN1が低下すると、患者の状態が良くなくなることがわかっています」と、ユタ大学のノラ・エクルズ・ハリソン心臓血管研究・訓練研究所（CVRTI）所長で共同上級著者でもあるロビン・ショウ医学博士は言う。 「ロケット科学者が『それを返したらどうなるの？』と言う必要はない。」

心不全の場合にcBIN1レベルを上昇させようとするために、科学者らは、cBIN1遺伝子の余分なコピーを心臓細胞に送達する、遺伝子治療で一般的に使用される無害なウイルスに注目した。彼らは心不全の豚の血流にウイルスを注射した。ウイルスは血流を通って心臓に移動し、そこで cBIN1 遺伝子を心臓細胞に送達しました。

この心不全モデルでは、心不全は通常、数か月以内に死に至ります。しかし、心臓細胞に遺伝子治療を受けた4頭のブタは全員、研究のエンドポイントである6か月間生存した。

重要なのは、この治療は心不全の悪化を防ぐだけではなかったということです。心機能の重要な測定値のいくつかは実際に改善しており、損傷した心臓が自ら修復していることを示唆しています。

ショー氏は、このような既存の被害の回復は極めて異例であると強調する。 「心不全研究の歴史の中で、これほどの有効性は見たことがありません」とショー氏は言う。これまでに試みられた心不全治療法では、心機能が 5 ～ 10% 程度改善することが示されています。 cBIN1 遺伝子治療により機能が 30% 改善されました。 「昼も夜も変わりません」とショーは付け加えた。

心不全の重症度の主な尺度である、治療を受けた心臓の血液送り出し効率は時間の経過とともに増加し、完全に健康なレベルまでではなく、健康な心臓のレベルに近づきました。心臓はまた、拡張や薄化が少なく、外観が故障していない心臓に近づきました。試験期間中、遺伝子導入動物は心不全を引き起こしたのと同じレベルの心血管ストレスを経験したにもかかわらず、治療により心拍ごとに送り出される血液の量が完全に正常なレベルに回復した。

「動物は依然として心不全を引き起こす心臓へのストレスにさらされていますが、治療を受けた動物では心臓の機能が回復し、心臓も安定するか縮小することが見られました」と准教授のティンティン・ホン医学博士は言う。薬理学および毒物学の博士、大学の CVRTI 研究者であり、この研究の共同上級著者。 「私たちはこれを逆リモデリングと呼んでいます。正常な心臓のあるべき姿に戻すことです。」

研究者らは、心機能を回復するcBIN1の能力は、心筋の機能にとって重要な他の多くのタンパク質と相互作用する足場としてのcBIN1の位置にかかっていると考えている。 「cBIN1 は集中シグナル伝達ハブとして機能し、実際に複数の下流タンパク質を制御します」と CVRTI の準講師である Jing Li 博士は述べています。 cBIN1 は、心臓細胞の残りの部分を組織化することで、心臓細胞の重要な機能を回復するのに役立ちます。 「cBIN1は複数のシグナル伝達経路に利益をもたらしています」とLi氏は付け加えた。

実際、遺伝子治療により、心臓細胞とタンパク質がより組織化され、顕微鏡レベルで心臓機能が改善されたようです。研究者らは、心臓細胞構造のマスター調節因子としてのcBIN1の役割がcBIN1遺伝子治療の成功に役立ち、心筋自体を標的とする心不全治療の新たなパラダイムを導入できることを期待している。

業界パートナーの TikkunLev Therapeutics とともに、チームは現在、この遺伝子治療をヒトで使用できるように調整しており、2025 年秋にヒト臨床試験の FDA 承認を申請する予定です。研究者らはこれまでの結果に興奮していますが、この治療法にはまだ限界があります。毒物検査やその他の安全措置に合格するため。そして、多くの遺伝子治療と同様、治療を媒介するウイルスに対する自然免疫を獲得した人々に効果があるかどうかはまだ分からない。

しかし研究者らは楽観視している。 「人間の生理機能に非常に近い大規模な動物データを見ると、考えさせられます」とホン氏は言う。 「600万人以上のアメリカ人が罹患しているこの人間の病気は、おそらく私たちが治療できるものです。」

リー J、バルマセダ P、ハ T、ヴィスカー JR、マアルーフ N、クワン E、ホアロー GL、アッカド M、ランジャン R、セルツマン CH、ドラコス SG、ショー RM、ホン T.
心臓ブリッジング インテグレーター 1 遺伝子治療は、ミニブタの慢性非虚血性心不全を救済します。
NPJ Regen Med. 2024 年 12 月 10 日;9(1):36。二： 10.1038/s41536-024-00380-0