さまざまな形態のアミロイドーシスを引き起こす分子事象の新たな理解により、末期疾患を予防したり、さらには治療法を提供したりするための治療選択肢の拡大につながり、迅速な診断への圧力が高まっています。
アミロイドーシスは通常、まれな病気であると考えられていますが、心臓病学教授で心臓アミロイドーシスの所長であるマシュー・S・マウラー医学博士によると、アミロイドーシスは最も一般的に関与する臓器の1つである心臓に関係するさまざまなサブタイプがこの特徴づけに疑問を呈していると述べています。ニューヨーク市のコロンビア大学バゲロス内科医・外科医大学でのプログラム。
「心臓専門医が私に『アミロイドーシスの症例を見たことがありません』と言ったとき、私は、あなたはアミロイドーシスの症例を診断したことはないかもしれないが、症例を見たことはあると答えます」とマウラー氏は言う。
アミロイドーシスの一部のサブタイプの進行を有意に遅らせたり、止めたりする治療法が 5 年以上前から利用可能になっているため、診断の見逃しが深刻な問題となっています。そして、遺伝子治療を含む新世代の新しい治療法は、前駆体タンパク質を無期限に低下させるようであり、これまでのところ、単回投与後に疾患を抑制することが示されている。
早期診断が不可欠
シカゴで開催された米国心臓協会（AHA）の科学セッションでアミロイドーシスに関するシンポジウムに参加したマウラー氏は、「病気の認識は非常に重要だ」と語った。多忙な心臓専門医は今後、「高い疑い指数」を維持しなければならない疾患の長いリストにアミロイドーシスを加えなければならないが、それによって命が救われる可能性がある、と同氏は述べた。
「それについて考えていなければ、決して診断することはできません」と彼は付け加えた。アミロイドーシスを永久に抑制または「治癒」できる可能性を備えた新しい治療法の約束はまだ一般的ではないとしても、迅速な診断の緊急性は今すぐにやってくるのではなく、「すでにそこに来ている」と同氏は述べた。
最も多くの心筋症を引き起こす 2 つのサブタイプのうち、トランスサイレチン アミロイドーシス (ATTR) がより一般的ですが、もう 1 つのサブタイプである免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシスも致死的な可能性があります。これらの各サブタイプの既知のタンパク質前駆体を抑制する薬剤で見られる反応は興奮を引き起こしました。
軽鎖アミロイドーシスについては、「患者が形質細胞指向療法に対して深い血液学的反応に達する場合にこれが見られます」とボストンのハーバード大学医学部ブリガム・アンド・ウィメンズ病院の助教授サラ・カディ医学博士は述べた。
軽鎖アミロイドーシスは、重鎖タンパク質よりも多くの軽鎖タンパク質を産生する骨髄内の形質細胞によって引き起こされ、最終的には心筋などにアミロイド原線維が沈着します。カディ氏はAHAシンポジウムで説明した。
このタイプのアミロイドーシスに対して最も一般的に使用される治療法（形質細胞を標的とする抗CD38モノクローナル抗体であるダラツムマブと、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（CyBordD）の組み合わせなど）の目標は、タンパク質の産生を抑制することです。これらは病原性プロセスの根底にあり、浸潤プロセスを大幅に遅らせたり、停止したり、さらには逆転させたりします。
アミロイドーシスの病理は標的にされる
「少数ではあるがかなりの割合の患者」がダラツムマブとCyBordDの標準治療に反応しないとカディ氏は述べた。したがって、「BCMA の可能性については非常に興奮しています」 [B-cell maturation antigen]-このコホートにおける標的療法。」
BCMAは形質細胞によって発現されるため、BCMAを標的とした治療法（候補はいくつかあります）は、軽鎖の原因となるタンパク質の供給源を大幅に枯渇させることが期待されています。 T細胞による形質細胞の除去を誘導する二重特異性T細胞エンゲージャーエルラナタマブを用いた研究プロトコルは、実験環境で有望性を示した後、前進していると彼女は報告した。
ATTR では、前駆体タンパク質 TTR が心臓などでのアミロイド沈着を引き起こします。アミロイドーシスのさまざまなサブタイプの治療法は異なりますが、このタンパク質の抑制によって期待される利益は同じです。新しい遺伝子治療は TTR の産生をほぼ排除しており、ATTR 患者の予後に根本的な変化をもたらす可能性があります。
原因タンパク質の追求で結果が変わる
「ATTR心筋症に関するAHAで発表された第1相の結果 [CM] 非常に刺激的で、12 か月で TTR が平均 90% 減少したことが示されました」と Cuddy 氏は言いました。
「臨床転帰に対するnex-zの効果は現在、フェーズ3で評価されています」 マグニチュードトライアル」と英国ロンドンのロイヤルフリー病院国立アミロイドーシスセンターのマリアンナ・フォンタナ医学博士が報告した。
おそらく、この遺伝子治療が ATTR-CM を「治癒」する能力を推測するのは時期尚早ですが、TTR の平均 90% 低下が持続することは、アミロイドーシスの上昇が重要な役割を果たしていることから、この形態のアミロイドーシスを即時制御する上での実質的な画期的な進歩となります。運転の進行におけるTTRのレベル。
ATTR 患者の転帰を改善するために TTR を抑制する戦略は新しいものではありません。 TTRを標的とするRNA干渉（RNAi）治療薬であるパティシランは、2018年にアミロイドーシスの一種に対して初めて承認された。そして最近、ブトリシランは、プラセボと比較して、死亡または心血管イベント再発のリスクを28％低下させる関連性があることが示された。 ATTR-CM 患者 (P = .01) で HELIOS-B フェーズ 3 試験。
ただし、これらの薬剤を持続的に TTR 抑制するには反復投与が必要です。 nex-zのような遺伝子編集療法に対する興奮は、1回の投与で病気の経過を変える可能性があるためです。
実験的治療法は1回の投与で効果を発揮
臨床試験が行われている薬はNex-zだけではない。 AHAでは、RNAiヌクレシランに関する一連の第1相データが発表され、nex-zと同様、単回投与から12か月後のTTRがベースラインから90％減少したことが示された。
マウラー博士は、過去 10 年間のアミロイドーシスの進歩から学んだ 5 つの主要な教訓について説明しました。 1 つ目は、早期診断の重要性です。最も有望な治療法の中には、進行した病気の患者にもある程度の効果をもたらすものもありますが、既存の治療法は病気が早期に発見された場合に最も効果を発揮します。
カディも同じことを言いました。
「心アミロイドーシスを病気の初期段階で検出して診断できれば、患者は既知の治療法で非常に良好に治療できます」と彼女は言う。 「しかし、より進行した心疾患では、心臓内にアミロイドが大量に蓄積するため、病気の進行を遅らせたり止めたりするだけでは十分ではありません。」
画像検査や心電図での非特異的異常や、トロポニンやN末端プロB型ナトリウム利尿ペプチドなどの心機能障害のバイオマーカーの上昇など、アミロイドーシスの疑いを引き起こす危険信号は数多くあります。
軽鎖アミロイドーシスの診断を確定するには、通常、生検または他の侵襲的検査が必要ですが、ATTR-CM の診断を確立するために、ほとんどの場合、生検は必要なくなりました。これはマウラーの 5 つの主要な教訓のうちの 2 番目でした。症例の約85％は、症状、画像検査、血清学的検査のみに基づいて判断できると同氏は説明した。
他に 3 つの教訓がありました。心アミロイドーシスは、多くの臨床医が認識しているよりも一般的です。現在利用可能な効果的な治療法があり、さらに多くの治療法が登場することが期待されています。そして、特にアミロイドーシスがより頻繁に診断される場合、これらの治療の費用は高すぎて持続可能ではありません。
積極的に確認してアミロイドーシスを発見する
アミロイドーシスの経過を変え、罹患率と死亡率の両方を下げるためには、「症例を早期に発見する必要があるだけです」とマウラー氏は述べた。現段階で同氏は「積極的な確認」、つまり疑惑を引き起こした不在の兆候を見極めるのではなく、危険信号に遭遇した場合は追跡することを求めた。このアプローチが早期の治療とより良い転帰につながることが期待されています。
「それで命は救えるのか？私たちには分からないと思います。アミロイドーシスを経過の早い段階で診断できれば、最も効果的な治療法による死亡率のさらなる向上が期待できますが、データが必要です」と彼は述べた。
軽鎖アミロイドーシスの診断には依然として生検が必要であると同氏は付け加えた。骨スキャンは症候性 ATTR-CM の診断に使用できますが、家族の遺伝カウンセリングを促す遺伝型を含む病理学的変異を特定するには血清学的検査を実行する必要があります。
「骨スキャンだけではもはや受け入れられません」とマウラー氏は述べ、 2022 年心不全ガイドライン AHA、米国心臓病学会、米国心不全協会からの賞です。
より良い治療法が期待できるとともに、アミロイドーシスのより効率的で潜在的により正確な診断検査が期待できることが、いくつかの研究で示されています。たとえば、人工知能 (AI) を使用して、ECG や心エコー検査でアミロイドーシスの危険信号を分析しようとしているグループが多数あります。
AI が診断を支援する日も近いかもしれない
このような 5 件の ECG 研究のメタ分析では、全体の曲線下面積が 0.89 となり、AI 支援 ECG が「この病気の早期発見と介入に有用なツールとなる可能性がある」ことを示唆していると、ライバ・アルシャド・カーン医学博士は述べています。パキスタンのラホールにあるキング・エドワード医科大学は、AHA 科学セッションで多国間共同研究の成果を発表しました。
実際、曲線下面積は軽鎖アミロイドーシスよりも ATTR-CM の方が大きかったが (0.90 対 0.80)、両方とも診断アルゴリズムで考慮されるのに十分な高さであることがメタアナリシスで示されました。
これにより、アミロイドーシスの診断の遅れを回避できる可能性があるが、その一部は認識の欠如に加えて、そのような診断はアミロイドーシスの専門知識を持つ三次センターで行うのが最適であるという考えによって引き起こされているとマウラー氏は説明した。
危険信号や十分に文書化された診断精密検査の手順に基づく診断は「ロケット科学ではない」と同氏は述べた。しかし、意識が効果的に高められたとしても、専用のアミロイドーシスプログラムを備えたセンターが紹介される症例の量に対処できる可能性は低いと同氏は指摘した。
AHAの科学セッションでこのテーマを取り上げた数人の専門家によると、早期診断とともにアミロイドーシスの進行を阻止、さらには逆転させる可能性のある新たな治療選択肢は、致死的転帰が間もなく顕著に減少する可能性があることを意味するという。
診断と治療における累積的な潜在的な進歩により、アミロイドーシスは「現時点では確かに非常に注目されている分野です」とカディ氏は述べた。
マウラー氏は、アクケア、アレクシオン、アルナイラム、アトララス、アストラゼネカ、インテリア、イオニス、ノボ ノルディスク、ファイザー、プロテナとの財務関係を報告した。カディ氏は、アストラゼネカ、ブリッジバイオ、アイオニス、ノボ ノルディスク、ファイザーとの財務関係を報告した。フォンタナは、アレクシオン、アルナイラム、アストラゼネカ、アトララス、カエルム、インテリア、イオニス、ヤンセン、レクシオ、ノボ ノルディスク、ファイザー、プロテナとの財務関係を報告した。カーン氏とホール氏は、利益相反の可能性はないと報告した。
1733480153
#アミロイドーシス治療の改善により選択肢と治療法が拡大
2024-12-06 09:59:00