SARS-CoV-2 ウイルスと戦うために開発されたメッセンジャー RNA (mRNA) ベースのワクチンは、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) のパンデミック中に命を救い、核酸をよく知られるようになりました。突然、誰もが遺伝情報をタンパク質に変換するのに役立つ分子について少しだけ知るようになりました。
しかし、mRNA はどのタンパク質が作られるかを決定するだけでなく、どのくらいの量のタンパク質が生成されるかを指定することもできます。
ハワード・ヒューズ医学研究所のジョシュア・メンデル研究員は、「この規制を理解することが重要なのは、遺伝子がどのように制御されているかを解明したいだけでなく、より優れたmRNA治療薬の設計に役立つ可能性があるためでもある」と語る。 「細胞にmRNAを提供する場合、その配列に、それがどのくらい持続するのか、そしてどのくらいの量のタンパク質を生成するのかを正確にプログラムできれば素晴らしいでしょう。」たとえば、ワクチンタンパク質を生成する mRNA は長期間安定である必要がありますが、遺伝子編集を実行する場合は mRNA のバーストのみが理想的です。
新しい研究では、メンデルと Jan Erzberger の外部リンク、新しいタブで開きます テキサス大学サウスウェスタン医療センターのチームは、mRNAの安定性を判定できる新しい方法を報告しています。彼らは、mRNA 情報をタンパク質に翻訳するプロセスが、mRNA が付着する時間の長さに影響を与える可能性があり、アルギニンと呼ばれるアミノ酸が重要な役割を果たすことを発見しました。この発見は、研究者が肥満、がん、ミトコンドリア病などの多くの症状に対する新しい治療法を開発するのに役立つ可能性がある。彼らは レポートを公開しました外部リンク、新しいタブで開きます 2024 年 11 月 21 日。
タンパク質を構築する
タンパク質を作るために、細胞は遺伝物質を DNA から mRNA に転写またはコピーします。次に、mRNA はリボソームと呼ばれる構造内でタンパク質に翻訳されます。
翻訳中、リボソームは mRNA に沿って移動し、その際に tRNA と呼ばれる別の種類の RNA が関与します。異なる tRNA は、一方の端に mRNA の相補的な「コドン」に結合する異なる 3 塩基の「アンチコドン」を持ち、もう一方の端にはアミノ酸を持ちます。このようにして、tRNA は mRNA によってコードされたアミノ酸を引き継いでタンパク質を構築します。
tRNA はメッセージに結合するため、A、P、E と呼ばれるリボソームの異なる部位に位置します。tRNA は A 部位からリボソームに入り、P 部位の tRNA は成長するタンパク質鎖を運びます。次に、タンパク質鎖が A 部位 tRNA のアミノ酸に転移され、1 単位だけ伸長されます。それが起こると、リボソームが移動し、新たにタンパク質に結合した tRNA を P サイトに移動させ、空になった tRNA を E サイトに移動させ、そこで離脱の準備をします。これにより、新しい tRNA が次のアミノ酸を取り込むために A サイトが開いたままになります。このサイクルは、「停止」コドンがリボソームに翻訳を停止するよう指示するまで繰り返されます。
mRNAを分解する新しい方法を翻訳する
メンデルのチームは、mRNA の配列がその安定性に影響を与える可能性があることを知っていましたが、これが哺乳類細胞でどのように機能するのかは誰も知りませんでした。酵母に関する以前の研究では、翻訳が遅くなると、リボソームの P 部位に 1 つの tRNA だけが残ることが示されました。 A サイトと E サイトが長期間空の場合、CCR4-NOT と呼ばれる複合体によってメッセージが分解され、その結果、タンパク質の生成が減少します。 「酵母では、A サイトのコドンがこのプロセスで重要な役割を果たしますが、驚くべきことに、哺乳類細胞ではその効果が検出されませんでした」と、これらの実験の多くを主導した博士研究員である Xiaoqiang Zhu 氏は言います。これにより、酵母細胞と哺乳動物細胞の重要な違いが明らかになりました。
最初はこれらの結果に失望したが、Zhu のその後の実験では、P 部位の tRNA の正体が鍵であることが示された。 「酵母の場合と同じように、リボソームは最初はゆっくりと動きます。これにより、CCR4-NOT複合体が自分自身の一部をリボソームに突き刺して、PサイトのtRNAが何であるかを確認する機会が与えられます」とメンデルは言う。
研究者らは、哺乳動物細胞では、CCR4-NOT が P 部位に特定のアルギニン コドンを持つ mRNA を持つリボソームに結合していることが最も多いことを確認しました。 「興味深いことに、アルギニンをコードする 6 つのコドンのうち 3 つだけが濃縮されており、このことは、異なる速度で分解される 2 種類のメッセージを作成できることを示唆しています」とエルツバーガー氏は言います。アルギニンコドンは交換可能であると考えられていたが、この研究はその仮定に疑問を投げかけている、と彼は言う。研究者が主導する構造生物学研究からの洞察を利用 Victor Cruze外部リンク、新しいタブで開きます、研究チームはまた、tRNA が CCR4-NOT 結合を許可またはブロックするために必要な正確な構造を特定しました。
「これは本当に驚くべき観察を含む刺激的な論文です」と、この研究には関与していないジョンズ・ホプキンス大学のハワード・ヒューズ医学研究所研究員レイチェル・グリーンは言う。 「システムの複雑さは驚くべきものです。」彼女は、この研究は、遺伝暗号とタンパク質合成の基本を使用して、予期せぬ複雑な方法でmRNAがどのように協調的に制御されるかを説明していると付け加えた。
P サイト tRNA 媒介 mRNA 崩壊 (PTMD) と呼ばれる新しい制御機構は、代謝に関与するミトコンドリアの強力な制御機構です。このため、この発見はいつか研究者が肥満の人のための新しい治療法を開発するのに役立つ可能性があります。ミトコンドリアは、がんを含む他の多くの病気でも重要な役割を果たしており、チームの洞察が影響する可能性があります。
PTMD の発見により、チームが追求する予定の多くの調査分野が開かれました。 Erzberger 氏は、他のコドンも翻訳に同様の影響を与える可能性があると述べており、Mendell 氏は、CCR4-NOT リクルートの制御と生理学的役割についてさらに詳しく知りたいと考えています。
「この研究は、tRNAが実行できる追加の機能があることを実際に示しました。それは、mRNAを解読してアミノ酸を送達するだけでなく、翻訳中に他の複合体と結合して翻訳量とmRNAの安定性を調節することでもあります。 」とメンデルは言います。 「本当に刺激的でした。」
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引用：
Xiaoqiang Zhu、Victor Emmanuel Cruz、He Zhang、Jan P. Erzberger、Joshua T. Mendell。 「特定の tRNA は、CCR4-NOT 複合体を翻訳リボソームに動員することで mRNA の分解を促進します。」 科学。
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#tRNA #の発見はオーダーメイドの疾患治療につながる可能性がある