まれな遺伝子変異と重度の神経障害との関連性を研究が報告

最近の研究では、まれな遺伝子変異が脳細胞のコミュニケーションに影響を与える複雑な仕組みが明らかになり、発達性てんかん性脳症（DEE）として知られる重度の神経障害の原因について重要な洞察が得られました。この発見は、調節性カルシウムチャネルサブユニットにおけるこの特定の変異が、カルシウムの処理と脳細胞の構造的結合の両方を破壊することを明らかにし、特定の神経学的状態がどのようにして起こるのかについての理解を広げます。

この作業は現在行われています。 出版された で 神経化学ジャーナル カール・ランドシュタイナー健康科学大学（KLクレムス）のチームによって実施された。

イオンチャネルは神経系における信号伝達に重要であり、その機能を正確に制御する必要があります。 αのタンパク質₂δファミリーはこの制御において重要な役割を果たします。電圧依存性の調節サブユニットとして機能する カルシウムチャネル、ニューロンが電気信号を伝達および処理できるようにするための重要なメカニズムであるカルシウム電流の調節における役割は長い間認識されてきました。

最近の研究でも、α₂δ-2 タンパク質は、ニューロン間の複雑な構造的接続、つまりシナプスを組織化するために不可欠です。現在、KLクレムスの研究者らは、αをコードする遺伝子CACNA2D2の特定の変異に焦点を当てている。₂d-2.

神経機能における二重の役割

DEE を持つ 2 人の兄弟で見つかった p.R593P 変異の具体的な影響を調べることで、研究者らは、カルシウムの取り扱いとニューロン機能の構造的側面の両方に対する変異の二重の影響の詳細な状況を追跡することができました。

「我々の研究結果は、この突然変異が、正常な脳機能に不可欠なカルシウムチャネルとシナプス組織の間の微妙な相互作用をどのように混乱させるかを明らかにしました」と、薬理学部門生理学部門を率いるジェラルド・オーバーメア教授は言う。 、およびKLクレムスの微生物学の専門家であり、この研究の主任研究者です。

「これらの混乱は、DEEだけでなく、αに関連するより広範囲の神経発達障害や神経精神障害を理解するための重要な手がかりを提供する可能性があります。」₂δタンパク質です。」

研究者らは、ヒトのp.R593P変異の相同バージョンであるp.R596Pを使用して、学習と記憶に重要なマウス海馬ニューロンにおけるその効果を研究した。彼らは、この突然変異によりαが大幅に減少することを発見しました。₂δ-2 の表面発現とシナプス局在化により、ニューロン接続のさまざまな側面が破壊されます。

これらの変化は、シナプスのカルシウムチャネルとシナプスシグナル伝達分子の異常な分布を引き起こし、その結果、シナプス間のコミュニケーションが損なわれます。

3 つの変更点を特定

この研究では、変異によって引き起こされるシナプス機能の3つの特定の変化が特定されました。まず、脳内の抑制シグナル伝達に不可欠なシナプス後 GABAA 受容体の経シナプス補充を阻害します。効果的な抑制シグナル伝達がないと、ニューロンが過剰に活動し、これが DEE のような発作症状の特徴です。

第二に、この変異は、興奮性グルタミン酸作動性シナプスのシナプス前構造に必須のタンパク質であるシナプシンのクラスター化に影響を及ぼします。最後に、研究者らは、シナプスの強度と接続性の低下を反映する、小型シナプス後電流の振幅の減少に注目しました。

「これらの発見は、単一の遺伝子変異がどのように外側に波及し、脳細胞の接続性のさまざまな側面に影響を及ぼし、脳機能の広範な変化を引き起こす可能性があることを示しているため、重要です」と、研究論文の筆頭著者であるサブリン・ハダッド修士は説明する。そして博士号KLクレムス校のオーバーメア教授のチームの学生。

「これらの複雑なシグナル伝達経路とシナプス構造の破壊は、DEE患者における重度の神経症状の原因の潜在的な説明を提供します。」

神経疾患を理解するためのより広い道

チャネル関連機能とシナプス機能の両方に対するこれらの多層的な影響の発見は、ニューロン間の物理的および機能的接続の破壊に起因する状態である「シナプトパシー」に関する研究の必要性を浮き彫りにしています。

これらの詳細な分子メカニズムを特定することにより、この研究は脳の接続と発達についての理解を広げます。最終的には、治療の道が開かれ、ひいてはシナプスの接続性が改善され、 脳 関数。

カール・ランドシュタイナー保健科学大学提供