抗体上のシアル酸レベルは、ウイルスの複製ではなく炎症を制御することでインフルエンザの重症度を軽減します。この発見は、重度の感染症やその他の炎症性疾患の管理に役立つ可能性があります。
抗体の構成はインフルエンザの重症度に影響します。
新しい株の中には、他の株よりも粗いものもあります。 1918 年のインフルエンザのパンデミックでは、5,000 万人が死亡し、世界人口の 5 分の 1 が感染しました。インフルエンザのパンデミックは 1957 年、1968 年、2009 年にも発生しました。
「インフルエンザは依然として世界の健康にとって信じられないほど危険なリスクです」と感染症、微生物学、免疫学の准教授であるタイア・ワン医学博士は述べた。
ワン氏率いる研究チームは、私たちの抗体（ウイルスや他の微生物が細胞に侵入し、細胞内で大量に複製するのを防ぐために免疫システムが調理する特殊なタンパク質）上にある特定の種類の糖分子が相対的に豊富に存在することが、非常に大きな役割を果たしていることを発見した。インフルエンザ感染によって重症化するのではなく、軽症になるかどうか。
彼らもその理由を理解しました。そして、彼らは、どの系統が行進しているかに関係なく、重度のインフルエンザの症状を回避する方法をマウスで実証した。これは、次に大規模なインフルエンザが流行した場合に役立つだろうし、他の感染症にも当てはまるかもしれない。
この発見は、最近出版された研究で説明されています。 免疫高齢者がなぜ感染症の有無に関わらず重度のインフルエンザや他の多くの病気にかかりやすいのかを説明するのにも役立つかもしれない。
ワン氏はスタンフォード大学免疫・移植・感染研究所の教員であり、この研究の主著者である。この研究の筆頭著者は、基礎生命研究科学者のサボニ・チャクラボルティ博士です。博士研究員ボウイ・チェン博士。大学院生のデズモンド・エドワーズ。元大学院生のジョセフ・ゴンザレス博士。
複製をめぐる炎症
私たちの免疫細胞の一部の表面にはCD209と呼ばれる受容体が存在しており、この受容体がインフルエンザ感染に反応して炎症を抑えることができることが研究で示されました。ワン氏とその同僚は、抗体の組成をいじることで、抗炎症性受容体を作動させることができました。
これは、ウイルスが肺細胞に侵入し、細胞内に侵入している間に自分自身のコピーを作成することを阻止しませんでした。しかし、その必要はありませんでした。
ウイルスが肺細胞内で猛烈に自己複製するのは、明らかに良いことではありません。しかし、インフルエンザ感染による死亡例は通常、ウイルス単独によるものではなく、感染に対する圧倒的な炎症反応によって引き起こされ、肺損傷が悪化してガス交換が阻害されるとワン氏は述べた。
「ウイルスの複製が進行しているかどうかに関係なく、この後続の炎症を阻止することで、重度のインフルエンザから身を守る新しい方法を発見しました」と彼女は述べた。
実験的な炎症軽減技術は、単一のインフルエンザ株に限定されません。
抗体（赤色）に結合した糖鎖の末端にあるシアル酸（青色のリンク）は、肺胞マクロファージの抗炎症反応を促進する受容体（水色）への抗体の結合を誘導します。シアル酸が存在しない場合、糖鎖は炎症を促進する受容体（黄色）に結合し、インフルエンザの重症度を悪化させます。クレジット: Emily Moskal/Stanford Medicine
私たちの血液中を循環し、免疫学者に IgG (頭字語は「免疫グロビン G」の略) として知られている抗体分子は、ほぼ Y 字型です。 Y のホーンは、特定の病原体の特定の表面特徴にくっつくようにカスタマイズされており、十分にぴったりとフィットして侵入する病原体の適切な部分を縛り付けると、細胞への侵入を防ぎます。
抗体の Y 字型構造の茎は、角が結合しているものを認識しません。その茎の仕事は、残りの免疫システムに何をすべきかを伝えることです。さまざまな免疫細胞に対して異なる親和性を持つ可能性があります。そして、その表面に付着したいくつかの長い二股鎖の化学反応に応じて、接触する免疫細胞にさまざまな効果を及ぼすことができます。
これらのチェーンのリンクは砂糖でできていますが、お菓子屋で売られているようなものではありません。炭水化物の科学者にとって、「砂糖」という用語は、私たち自身の体が生成する、異なるものの化学的に類似した十数種類の物質を指します。これらの砂糖のほとんどは、私たちのほとんどが聞いたことのある名前を持っています。より大きな分子に縫い付けられたり、ステープル留めされたりすることで、構造的なサポート、安定性、またはシグナル伝達能力が提供されます。
シアル酸と呼ばれる特定の糖の 4 分子もの分子が、IgG 分子の分岐糖鎖上の最終結合として所定の位置にスナップされることがあります。実際にどれだけ実行するかによって、大きな違いが生じる可能性があります。
肺胞マクロファージに入る
Wangらは、細胞が抗体に対するヒト受容体を発現する生物工学的に作製されたマウスを使用して、さらに研究を進めた。
「私たちはシアル酸含有量だけが異なるヒト抗体をマウスに与えました」とワン博士は語った。次に、マウスには、通常であれば致死量となる、2 つの非常に異なる季節性インフルエンザウイルスサブタイプのいずれかを投与しました。
シアル酸が豊富な抗体は、明らかに肺の炎症が著しく軽減されたため、動物を両方のタイプのインフルエンザから保護しましたが、他の抗体は保護しませんでした。
「炎症が軽減されたことで、酸素と二酸化炭素の交換が改善されました」とワン博士は語った。 「肺はその仕事を続けることができます。」
シアル酸の存在量の違いは、感染した肺細胞内でウイルスが複製する能力には影響を及ぼさなかった。
科学者らは、高シアル酸抗体と低シアル酸抗体が、肺胞マクロファージと呼ばれる免疫細胞の表面にあるまったく異なる受容体に結合していることを発見した。これらの獰猛な番兵細胞は、とりわけ肺胞をパトロールしています。肺胞とは、私たちの肺の表面に点在する小さくて繊細な気嚢であり、この気嚢を通じて、私たちが呼吸する空気からの酸素と、呼吸の副産物である二酸化炭素が交換されます。
肺胞マクロファージが病原体を見つけ出すと、それを飲み込みます。彼らはまた、より多くの軍隊を送るよう免疫システムに信号を送ります。通常、追加の免疫細胞の流入は微生物の侵入を鎮めるのに十分です。しかし、皮肉なことに、過剰な免疫細胞とそれらが吐き出す有害物質（炎症の本質）は、良いことよりも害を及ぼすことがあります。免疫細胞は、ウイルスに感染した細胞を駆逐するだけでなく、健康な細胞も引き裂きます。それによりさらに炎症が起こる可能性があります。
抗体は通常、肺胞マクロファージ上の炎症誘発性受容体に結合し、下流の炎症活動を促進します。しかし、抗体の茎上のシアル酸のレベルが高くなると、代わりに抗体が CD209 に結合するように誘導され、肺胞マクロファージの気分が抗炎症に移行することが科学者らによって証明されました。
「CD209は自己免疫において抗炎症作用があることが示されています」とWang氏は述べた。 「しかし、それが感染症に対する免疫反応を落ち着かせることに関与しているということはこれまで一度もありませんでした。」
肺胞マクロファージの遺伝子活性化レベルの分析により、高シアル酸抗体と低シアル酸抗体を投与されたインフルエンザ感染マウスで活性レベルが異なる同じ遺伝子セットを使用して、インフルエンザ患者を「軽度」と「重度」のカテゴリーに分類できることが示された。
これらの遺伝子の多くは、炎症反応の増加に関連しています。特に、シアル酸が豊富な抗体の CD209 への結合は、NF-κ-B と呼ばれる有名な炎症性点火栓の活性を遮断します。
誰が角を必要とするでしょうか？
抗体のホーンは、1 つの病原体のみ、または最大でも非常に狭い範囲の病原体に結合できます。しかし、シアル酸を豊富に含む抗体が病気の重症度を下げる効果は、単一のインフルエンザ株に限定されませんでした。また、彼らの利益はウイルスの除去によってもたらされたものではありません。病気の重症度を軽減しているのは純粋に抗炎症反応でした。
Wang 氏は次のように述べています。「私たちは、非常に異なるインフルエンザ ウイルスのサブタイプに対するこの防御には抗体全体が必要なのかと疑問に思いました。その角も必要なのでしょうか？それとも茎だけでもインフルエンザの重症化を防ぐのに十分なのでしょうか？
幸いなことに、まさにこのような高シアル酸抗体ストークは、炎症性の性質を持つ自己免疫疾患の治療のための臨床研究が活発に行われているため、入手可能です。これらの茎は、インフルエンザに感染したマウスの重篤な症状を防ぐのに効果的であることが証明された。
ワン氏のチームは、シアル酸を豊富に含む抗体茎がインフルエンザ患者の疾患進行リスクを予測できるかどうかを調べるために、ヒトを対象とした縦断的研究を行っている。
この研究結果の応用は、インフルエンザや肺感染症一般を超えて、多くの感染症、さらには広範囲の炎症状態にまで広がる可能性があると同氏は述べた。
「年齢は、抗体のシアル酸含量が高い人と低い人を区別する主な要因です」とワン氏は述べた。加齢に伴う人々の抗体上のシアル酸の量の減少は、高齢者における慢性低レベル炎症の高い発生率が観察され、心臓病や脳卒中からアルツハイマー病やパーキンソン病、癌に至るまでのさまざまな疾患にかかりやすくなっている一因となっている可能性がある。その他の加齢に伴う病気。
ワン氏は、自己免疫治療のための抗体茎の試験を行っている Nuvig Therapeutics Inc. のコンサルタントであり、この研究で使用するためにこれらの試薬を提供しました。
参考文献：「シアル化 IgG は肺胞マクロファージの転写因子 REST を誘導し、肺の炎症や重篤なインフルエンザ疾患から保護する」（Saborni Chakraborty、Bowie Yik-Ling Cheng、Desmond L. Edwards、Joseph C. Gonzalez、David Kung-Chun Chiu、Hong 著）ジェン、コートニー・スカラン、郭シンロン、ジーン・S・タン、グレッグ・P.コフィー、パメラ・B・コンリー、パトリック・S・ヒューム、ウィリアム・J・ヤンセン、デレク・E・バイヤーズ、フィリップ・A・マッド、ジェフリー・タウベンバーガー、マシュー・メモリ、マーク・M・デイヴィス、カトリン・F・チュア、マイケル・S・ダイアモンド、エヴァンゲロス・アンドレアコス、Purvesh Khatri および Taia T. Wang、2024 年 11 月 13 日、 免疫。
DOI: 10.1016/j.immuni.2024.10.002
この研究は、国立衛生研究所（助成金 R01AI150214、R01AI173203、75N93029C00051、5U01AI144616、R01AI178298、UL1TR001866）とハワード・ヒューズ医学研究所から資金提供を受けました。
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#スタンフォードの研究者が目に見えないところに隠れている重要なインフルエンザ重症化危険因子を発見
2024-11-18 23:16:00