アルツハイマー病の新薬標的を脳脊髄液から特定

多数の遺伝子がアルツハイマー病の発症に関連していると考えられています。しかし、特にこれらの遺伝子が神経変性の進行にどのような影響を与えるのかについては、依然としてブラックボックスのような部分があり、その理由の一部は、生きている患者の脳を分子的に詳細に検査するという課題のためである。

セントルイスのワシントン大学医学部の研究チームは、生きた患者から採取した脳脊髄液（CSF）を用いて、疾患関連タンパク質と遺伝子を初めて結び付け、アルツハイマー病の発症と進行に関与する特定の細胞経路を特定した。これらのタンパク質はCSFから収集されたものであるため、脳内の活動の優れた代用となり、そのうちのいくつかは治療の潜在的な標的となる可能性があります。

この発見は Nature Genetics で入手可能です。

患者のCSFの使用はそのような研究にとって前進であり、プロテオームとして知られるタンパク質活性の配列を計画するのに役立つ関連サンプルを入手する最良の方法かもしれない、とカルロス・クルチャガ博士、バーバラ・バートン博士とルーベン・モリス博士は述べた。 III 精神医学教授であり、WashU Medicine の神経ゲノミクスおよび情報学センター所長。

「私たちの目標は、リスク関連遺伝子と防御遺伝子を特定し、それらが果たす因果的役割も特定することです」とクルチャガ氏は語った。 「そのためには、ヒト由来のデータを研究する必要があります。そのため、脳脊髄液の大規模なプロテオミクス研究を行うことにしました。なぜなら、CSFがこの病気の病態をよく表していることが分かっているからです。」

クルチャガ氏は、同様の調査は死後に採取された脳組織に依存しているため、アルツハイマー病の後期段階に関する情報しか得られないと説明した。他の研究では、病気の影響を受けた組織に特有ではない血漿を調べています。

過去 15 年間のアルツハイマー病の研究で、科学者らはアルツハイマー病に関連することが知られているゲノム領域の数を 10 から 80 近くにまで増やしてきました。しかし、アルツハイマー病に関連する遺伝子や DNA 領域がわかっているのは、単に最初のステップ。個人のプロテオミクス プロファイル、つまりどのタンパク質がどの程度活性であるかを遺伝情報と結びつけることで、脳内の細胞活動の全体像が確立されます。アルツハイマー病のある人とない人のCSFサンプルを比較することで、研究者らはどの細胞経路が機能不全に陥っているかを特定することができた。

「アルツハイマー病と関連することが知られているDNA領域内に多くの遺伝子が存在する場合があるが、それらの遺伝子のどれが病状を引き起こしているのかはわかっていない」とクルチャガ教授は述べた。 「解析にタンパク質を追加することで、会合を推進する遺伝子を特定し、それらが関与する分子経路を特定できるほか、他の方法では不可能な新しいタンパク質間相互作用を特定することができます。」

Cruchagaと彼の共同研究者らは、WashU Medicineに拠点を置くKnight-ADRCおよび優性遺伝アルツハイマーネットワーク（DIAN）を通じて、また共同研究者による他の研究を通じて豊富な情報データベースにアクセスできた。これらの研究では、健康なドナーとアルツハイマー病患者の両方を含む 3,506 人の遺伝情報と CSF サンプルを提供することもできました。

研究チームは、CSFサンプルからのプロテオミクスデータを、アルツハイマー病と相関するゲノム領域を特定した既存の研究と相互参照した。このプロセスから、彼らはCSFプロテオームアトラスの6,361個のタンパク質のうち1,883個のタンパク質に絞り込んだ。研究者らは、病気につながる生物学的経路の一部である遺伝子とタンパク質を高い信頼性で特定できる、確立された 3 つの異なる統計分析を使用しました。この技術により、彼らは 38 種類のタンパク質がアルツハイマー病の進行に因果関係を持っている可能性が高いと判断しました。そのうち 15 件は医薬品の対象となる可能性があります。

「この分析の新規性と強みは、リスクを修正するタンパク質を定義したことです」とクルチャガ氏は述べた。 「因果関係のステップがわかったので、そのステップが脳内のどこにつながっているかを突き止めることができます。」

この研究がアルツハイマー病の理解と治療法の開発に直接的に与える影響は大きいが、クルチャガ教授は、CSFプロテオミクスはパーキンソン病から統合失調症に至るまでの多くの神経学的症状についての情報の宝庫をもたらす可能性があると信じていると述べた。

「それがこのアプローチの力です。遺伝子変異のアトラスとタンパク質レベルのアトラスがあれば、これをあらゆる病気に適用できるのです」と彼は言う。

タンパク質だけが、CSF で見られるこれらの状態を解明する唯一の鍵ではありません。クルチャガ社はまた、代謝物（細胞の日常的なプロセスの一部として他の化合物を分解する際に細胞から放出される物質であり、CSFにも含まれる）の可能性についても研究している。同じくNature Geneticsに掲載された別の論文で、彼と共同研究者らはこのアプローチの有望性を実証し、特定の代謝産物とパーキンソン病、糖尿病、認知症などの症状との関連性を報告した。

ウェスタン D、ティムシナ J、ワン L、ワン C、ヤン C、フィリップス B、ワン Y、リュー M、アリ M、ベリック A、ゴリハラ P、コールフェルド P、ブッデ J、レヴィー AI、モリス JC、ペリン RJ、ルイス A 、マルキエ M、ボアダ M、デ ロハス I、ラトリッジ J、オー H、ウィルソン EN、ル グエン Y、レウス LM、ティムス B、フィッサー PJ、ファン デル リー SJ、パイネンブルグ YAL、テウニッセン CE、デル カンポ ミラン M、アルバレス私、アギラール・M。優性遺伝アルツハイマーネットワーク (DIAN);アルツハイマー病神経画像イニシアチブ (ADNI);グレイシウス MD、牧師 P、プルフォード DJ、アイバニーズ L、ウィス-コーレイ T、サン YJ、クルチャガ C.
ヒトの脳脊髄液のプロテオゲノム解析により、神経学的に関連する調節が特定され、アルツハイマー病の原因タンパク質が関係づけられます。
ナット・ジュネット。 2024 年 11 月 11 日。土井: 10.1038/s41588-024-01972-8