ウィメンズ・メディスンの病理学者C・ダーク・キーン医師は、アルツハイマー病で死亡し、研究のために脳を提供した人の脳の表面に大きな溝があることを指摘した。健康な脳では、これらのひだは互いにぴったりと寄り添い合っていますが、アルツハイマー病では、ニューロンの死により脳の多くの部分が顕著に縮小します。キーン氏は、アルツハイマー病の細胞起源を解明する共同研究の一環である。クレジット: Erik Dinnel / アレン研究所
研究者らは、アルツハイマー病の進行に関する非常に詳細な細胞マップを作成し、この病気の発症に関する新たな洞察を明らかにしました。
科学者らは、340万個を超える細胞を分析することにより、アルツハイマー病の初期に失われる特定のニューロンの種類を特定し、新たな治療標的を解明する可能性がある。彼らの研究は、病気の 2 つの段階を示しています。ゆっくりとした初期の細胞破壊と、それに続く認知症状と同時に起こる急速な神経細胞の衰退です。
アレン脳科学研究所、ウィスコンシン州医学研究所、カイザー・パーマネンテ・ワシントン健康研究所の科学者チームは、アルツハイマー病（AD）が細胞レベルでどのように進行するのかについて、これまでで最も詳細な全体像を作成した。
科学者たちは、高度な単一細胞ゲノム技術と機械学習モデルを使用して、この病気の細胞および分子の変化のタイムラインを計画しました。そうすることで、彼らは特定のタイプの抑制性ニューロン、つまりソマトスタチン発現抑制性ニューロンをアルツハイマー病で失われる最も初期の細胞タイプの1つとして同定し、新たな治療の潜在的な標的を明らかにしました。
SEA-AD データポータルとリソース。オープン アクセスのコミュニティ リソースは、学生、研究者、臨床医などのさまざまなユーザー グループにとってデータを役立つようにするための一連のツールをホストします。コア リソースには、ドナー インデックスと神経病理学画像ビューアが含まれます。トランスクリプトミクス比較ビューアー。遺伝子発現軌跡ビューア。 Allen Brain Cell Atlas との統合。 MapMyCells は、研究者がデータを注釈付きの参照にマッピングするためのツールです。また、SEA-AD ポータル、Sage Bionetworks AD Knowledge Portal、および AWS の Open Data を通じて公開されているデータとドキュメントを入手できます。
アルツハイマー病の細胞タイムラインを明らかにする
最近出版された研究では、 自然神経科学科学者らは、アルツハイマー病研究参加者から提供された84の脳から採取した340万個以上の細胞を分析した。この大規模なデータセットを シアトル アルツハイマー病脳細胞アトラス (SEA-AD)国立老化研究所（NIA）が支援するコンソーシアムで、科学者らは世界的なアルツハイマー病研究を加速することを目指している。
「重要なのは、このアトラスが前例のない細胞分解能でアルツハイマー病の進行を記述しており、この分野で探索すべき多くの新しい細胞標的および分子標的を同定しているということです」と、筆頭著者でありアレン研究所の科学者であるカイル・トラヴァリーニ博士は述べた。
病理時計の作成
この研究では、言語、記憶、高次の視覚処理に関与する中側頭回（MTG）と呼ばれる皮質の領域に焦点を当てた。 MTG は、有毒タンパク質断片の蓄積などの前臨床アルツハイマー病が、認知症に関連するより進行した神経変性に移行する重要な移行ゾーンでもあります。
この進歩を調査するために、研究者らは、国立衛生研究所 (NIH) からの資金提供を受けて開発された単一細胞および空間ゲノミクス技術を利用しました。 BRAIN イニシアチブ細胞調査ネットワーク （ビックン）。彼らはこれらのツールを使用して、AD 脳サンプルの活性遺伝子、DNA 構造、MTG 領域の個々の細胞の正確な位置をマッピングしました。次に、彼らはそのデータを、アレン研究所のチームとBICCNの協力者によって以前に作成された大規模な細胞型の正常脳参照マップと比較しました。
「この研究は、NIH の BRAIN イニシアチブが提供する強力な新技術が、アルツハイマー病のような病気に対する私たちの理解方法をいかに変えているかを示しています。これらのツールを使用することで、科学者たちは脳への最も初期の細胞変化を検出し、病気の全過程にわたって何が起こるかをより完全に把握することができました」と、The BRAIN Initiative® ディレクターの John Ngai 博士は述べています。 「この研究によって得られた新しい知識は、世界中の科学者や医薬品開発者がアルツハイマー病やその他の認知症の特定の段階を対象とした診断や治療法を開発するのに役立つ可能性があります。」
研究参加者の84人の脳ドナーは、UW Medicine Alzheimer’s Diet Research Center (ADRC) と Kaiser Permanente Washington Adult Changes in Thought (ACT) の出身者でした。ドナーは、進行したアルツハイマー型認知症患者からアルツハイマー病の証拠のない健常者まで多岐にわたりました。 「疾患の初期段階のものを含むアルツハイマー病の範囲にわたる研究対象を研究することにより、人が症状を発現するずっと前に、病気の過程の早い段階で脆弱な細胞を特定したいと考えています」と、C. ダーク・キーン教授とナンシー・キーン教授は述べています。バスター・アルボードは、UW Medicine で神経病理学の寄附講座を受賞しました。チームはまた、このコホートによって特徴付けられる病理の連続スペクトルに沿って疾患の進行をモデル化するために、詳細な神経病理学データを分析しました。
カスタム機械学習ツールを使用してデータセットを調整することで、AD が時間の経過とともにさまざまな細胞集団にどのような影響を与えるかについて、前例のない高解像度のビューを構築しました。
「私たちは、この皮質領域でどのような変化が起こっているかだけでなく、いつ起こっているかを伝える病理時計を作成したと言えるでしょう」と、アレン研究所の筆頭著者で研究助手のマリアノ・ガビット博士は述べた。 「私たちは現在、アルツハイマー病の病状が時間の経過とともに増加するにつれて、一連の出来事を整理するための枠組みを手に入れました。」
アルツハイマー病の初期段階で脆弱なニューロン。クレジット: アレン研究所
アルツハイマー病の進行段階
研究者らは、アルツハイマー病には 2 つの異なる段階があることを特定しました。1 つは、記憶障害や認知障害が現れる前に起こる、異常な細胞変化のゆっくりとした初期の蓄積と、その後の認知機能の低下と同時に起こる急速な増加です。
初期段階では、脳の免疫細胞（ミクログリア）と支持細胞（アストロサイト）に炎症性変化が見出された。これは、これらの非神経細胞が関与するアルツハイマー病の遺伝的リスクの研究から予想されたとおりである。彼らはまた、疾患の非常に初期に失われる特定の種類のニューロン、つまり神経活動を弱めるのに役立つ特定の種類の抑制性介在ニューロンを特定しました。
これらの「SST ニューロン」（ソマトスタチン発現抑制性ニューロン）の喪失は驚きでした。アレン脳科学研究所の上級研究員で主任研究員のエド・レイン博士は、この分野のほとんどはミクログリアと、皮質や他の脳領域にわたる長距離接続を行う興奮性ニューロンの喪失に焦点を当てていると述べた。 SEA-ADチームに所属。その代わりに、脳のこの部分で最初に神経細胞が損傷を受けるのは、特定の種類の抑制性ニューロンであることがわかりました。
アルツハイマー病の後期段階で脆弱なニューロン。クレジット: アレン研究所
彼らはまた、神経線維を絶縁し、脳内のコミュニケーションを促進するのに役立つ細胞である皮質希突起膠細胞の喪失も観察した。この低下に続いて、この断熱材を回復するための修理プログラムが開始されました。
病気が進行するにつれて、後期では特定の種類の興奮性ニューロンや抑制性ニューロンを含む、より広範なニューロンの喪失が生じます。驚くべきことに、これらの細胞喪失パターンはすべて皮質の上層に集中しており、特定の特に脆弱な細胞の喪失が時間の経過とともに隣接する細胞の喪失につながる一連の影響を示唆しています。
これらの発見は、アルツハイマー病の進行をマッピングするだけでなく、早期介入の可能性を示唆しています。
「アルツハイマー病の診断と治療における課題の 1 つは、脳への損傷の多くが症状が現れるかなり前に発生することです。こうした早期の変化を検出できるということは、病気の初期段階で人の脳に何が起こっているのかを初めて知ることができることを意味します」とNIH国立老化研究所所長のリチャード・J・ホーデス医学博士は述べた。 「この結果は、アルツハイマー病がどのように脳に悪影響を与えるかについての科学者の理解を根本的に変え、この壊滅的な疾患の新しい治療法の開発を導くことになるでしょう。」
アルツハイマー病を予防するための潜在的な標的
この研究のデータは、アルツハイマー病がどのように発症するかについての物語を示唆している、と著者らは述べた。
脳の免疫細胞と支持細胞の変化により、炎症が促進または調節不全になります。これは、皮質の興奮と抑制のバランスを調節する独自の態勢を整えている SST ニューロンの早期消失に関連しています。彼らはまた、注意、感覚入力の処理、および異なる脳領域にわたる長距離通信の調整にも関与します。
研究者らは、これらの細胞を失うとドミノ効果が始まり、抑制と興奮の間の微妙なバランスが崩れ、広範なシステム障害を引き起こし、最終的にアルツハイマー病に見られる広範なニューロン喪失と認知機能低下につながる可能性があると仮説を立てている。
アルツハイマー病を最終的に認知機能を混乱させる回路障害とするこの見方は推測にすぎないとレイン氏は強調した。しかし、新しい研究の細胞マッピングは、単なるミスフォールドタンパク質の病態を超えてアルツハイマー病を再構成することを裏付けるものである。 「病気の最初の引き金には、病理学的タンパク質やミクログリアの活性化が関係している可能性がありますが、認知機能の低下につながるのは、特定の種類のニューロンとそれらが作る結合の喪失です。」このよりきめ細かい理解は、新しい治療法を開発するためにも重要になる可能性があるとレイン氏は付け加えた。アルツハイマー病の特徴であるアミロイド斑やタウもつれを標的とする現在の治療法は、多くの場合、重大な副作用を伴うものの、効果はそれほど高くありません。
代わりに、最初の細胞ドミノ倒しを防ぐことができれば、おそらく広範な変性を防ぐことができるでしょう。
「この情報があれば、タウやアミロイドのような分子だけでなく、脆弱な細胞タイプもターゲットにできるかもしれません」とレイン氏は言う。 「おそらく、私たちは彼らを保護し、彼らの退化、そして下流の一連の出来事全体を防ぐことができるでしょう。」
この研究の詳細については、「初期アルツハイマー病の損傷は、症状が現れるずっと前に静かに起こることが判明」を参照してください。
参考文献：『Integrated Multimodal Cell Atlas of Alzheimer’s Medicine』 Mariano I. Gabitto、Kyle J. Travaglini、Victoria M. Rachleff、Eitan S. Kaplan、Brian Long、Jeanelle Ariza、Yi Ding、Joseph T. Mahoney、Nick Dee、Jeff 著ゴールディ、エリカ・J・メリーフ、アナミカ・アグラワル、オマール・カナ、シンジャン・ジェン、サミュエル・T・バーロウ、クリッシー・ブローナー、ジャズミン・フィールズ、ジョン・フィールズ、アンブローズ・J・カー、タマラ・キャスパー、ルシル・チャクラバーティ、マイケル・クラーク、ジョナ・クール、レイチェル・ダリー、マーティン・ダーヴァス、ソンリン・ディン、ティム・ドルベア、トム・エグドルフ、ルーク・エスポジート、レベッカ・フェラー、リン・E・フレッケンシュタイン、ローハン・ガラ、アマンダ・ゲイリー、エミリー・ゲルファンド、ジェシカ・グロー、ネイサン・ギルフォード、ジュニッタ・ガスマン、ダニエル・ハーシュシュタイン、ウィンディ・ホー、マディソンハップ、ティム・ジャースキー、ネルソン・ヨハンセン、ブライアン・E・カルムバック、リサ・M・キーン、サラ・カワンド、ミッチェル・D・キルゴア、アマンダ・カークランド、マイケル・クンスト、ブライアン・R・リー、マッカイラ・レイツェ、クリスティン・L・マク・ドナルド、ジョセリン・マローン、ゾーイマルツァー、ナオミ・マーティン、レイチェル・マッキュー、デリッサ・マクミレン、ゴンサロ・メナ、エマ・メイヤーディアクス、ケリー・P・マイヤーズ、タイラー・モレンコップフ、マーク・モンティーン、アンバー・L・ノーラン、ジュリー・K・ナイハス、ポール・A・オルセン、マイヤ・パクレブ、チェルシー・M・ペイガン、ニコラス・ペーニャ、トランタン・ファム、クリスティーナ・アリス・ポム、ナディア・ポストプナ、クリスティーン・リモリン、オーガスティン・ルイス、ジュゼッペ・A・サルディ、エイミー・M・シャンツ、ナディア・V・シャポバロワ、ステイシー・A・ソレンセン、ブライアン・スターツ、マット・サリバン、スーザン・M・サンキン、キャロル・トンプソン、マイケル・チュー、ジョナサン・T・ティン、エイミー・トーケルソン、トレイシー・トラン、ナスミル・J・ヴァレラ・クエバス、サラ・ウォリング＝ベル、ミン強ワン、ジャック・ウォーターズ、アンジェラ・M・ウィルソン、ミン・シャオ、デヴィッド・ヘイナー、ニコール・Mガット、スマン・ジャヤデフ、ショアイブ・ムフティ、リディア・ン、シュバブラタ・ムケルジー、ポール・K・クレーン、ケイトリン・S・ラティマー、ボアズ・P・リーヴァイ、キンバリー・A・スミス、ジェニー・L・クローズ、ジェレミー・A・ミラー、レベッカ・D・ホッジ、エリック・B・ラーソン、トーマス・J・グラボウスキー、マイケル・ハウリッチ、C・ダーク・キーン、エド・S・レイン。 自然神経科学。
DOI: 10.1038/s41593-024-01774-5
この出版物で報告された研究は、NIH の国立老化研究所 (U19AG060909、P30AG066509、U19AG066567) によって支援されました。内容は著者のみの責任であり、必ずしも NIH の公式見解を表すものではありません。
1731847904
#アルツハイマー病は2つの壊滅的な波で進行することが研究で示される
2024-11-17 12:35:00