ブランドン G. スマグロ医師、FACP
生物学の理解の向上 RAS FACPのブランドン・G・スマグロ医学博士は、突然変異は膵臓がん治療のための新規RAS標的療法の開発を促進するのに役立っていると述べ、これらの治療法をより多くパラダイムや初期設定に統合することが依然として重要な焦点であると付け加えた。
「今は将来にワクワクする時期です [regarding] 私たちが患者さんに提供できるもの [with pancreatic cancer]。うまくいけば、患者と医療提供者がこの診断を何かとして認識できる段階に到達することができます。 [other than] 死刑判決。 [rather, it could be a disease that] なしで管理、治療、制御可能です。 [unacceptable] 治療による毒性だ」とスマグロ氏はインタビューで語った。 オンクライブ® は、毎年 11 月に開催される膵臓がん啓発月間に実施されます。
インタビューの中で、スマグロ氏は膵臓がんにおけるRAS阻害剤を用いた進行中の研究について詳しく説明し、これらの薬剤の開発がどのように進化してきたかを説明し、膵臓がん分野で進行中のさらなる研究を強調した。
スマグロは、ヒューストンにあるテキサス大学 MD アンダーソンがんセンターのがん医学部門消化器腫瘍内科の准教授です。
オンクライブ: RAS 阻害に関する進行中の研究が膵臓がんの管理に不可欠なのはなぜですか?
スマグル：私たちはその役割については知っていました。 RAS 膵臓がんや他の種類のがんでは、変化や突然変異が長期間にわたって影響を与えています。長い間、 [RAS was considered] 薬物不可能なターゲット。そうは言っても、なぜなら、 RAS 変更は非常に一般的なターゲットであるため、人々は解決策を見つけることを決して躊躇しませんでした [to develop targeted therapies]。膵臓がんでは、患者の 80% ～ 90% が膵臓がんのどこかに変異を持っています。 クラス。これは、すべての患者ではないにしても、ほとんどの患者が罹患する可能性があるものです。 [a targeted treatment] 変異の状態がわかれば提供できると思います [and continue to develop these therapies]。
[RAS inhibition] 決して頭から離れない領域です。しかし、特にここ数年で、いくつかの刺激的な試みが見られました。 [with novel agents] RASを有意義に標的にして阻害することができます。 [This research] 率直に言って、この病気は私たちに多くの新たな希望をもたらしてくれます。 [generally been] 化学療法のみが必要な病気。
他の種類の腫瘍におけるさまざまな標的に対する標的療法の成功を考えると、RAS 阻害剤の開発における最大の課題は何でしょうか?
[There are] いろいろな事 [to consider]その一環として、効果のある薬を見つけることも含まれていました。をターゲットにする RAS [alteration] それは経路の一部であり、それを意味のある程度まで遮断することは、私たちが達成できたことではありません [in the past]。確かに、課題の一部は、 [developing] 経路に到達する薬剤。一度 [the drug] そこに到達するには、十分なユーザーにとって意味のあることを行う必要があります。 RAS [alteration] それはがん全体に影響を与えるということです。
私たちが理解し始めていることの 1 つは、個人のがんに関する限り、おそらく十分な不均一性が存在するということです。 RAS ステータスは変わります。したがって、特定の 1 つだけをターゲットにするだけでは十分ではありません。 RAS 突然変異。ターゲットを絞ることができなければなりません RAS [alterations] 実体として。十分に効果があり、効果があり、優れた治療法に必要な条件をすべて満たす薬を見つけるという点では、これは困難でした。 [and these] これらの阻害剤はつい最近まで障壁となっていました。
開発中の新規 RAS 阻害剤について、従来の薬剤との違いは何ですか?このクラスの薬物はどのように進化したのでしょうか?
私たちがこれまでに達成できたより重要な違いの 1 つは、すべてのものがそうではないということを理解していることです。 クラス 突然変異も同じです。私たちが現在患者たちと行っている議論の多くは、生化学の基本に立ち返るものです。どのような突然変異があるのでしょうか？この問題を引き起こしているアミノ酸はタンパク質構造のどこにあるのでしょうか?それは何に変異したのでしょうか？ [Understanding which specific KRAS mutation is present] にとって重要です [determine] どの薬を使うのか。
当初は、これらをターゲットにするために多くの作業が行われました。 [different] 具体的には突然変異。これに関するこれまでの最大の成功例は、 クラス G12C 変異。しかし、 [KRAS G12C mutations] 膵臓がんではあまり一般的ではありません。約2%から3% クラス 突然変異はG12Cになります。患者の 2% ～ 3% にとっては、悪い病気に対して有効な治療法がある可能性があるため、これは素晴らしいニュースです。
そうは言っても、1 残基の変異のみをターゲットにする場合は、おそらく限界があるでしょう。その異質性に戻ると、 クラス私たちは見つかるかも知れません クラス たとえば、G12D は人の腫瘍が持つ突然変異です。 [However]他の クラス 突然変異が存在し、何らかの役割を果たしている可能性がある [in driving the cancer]そしてそれは時間の経過とともに進化する可能性があります。私たちが学んでいることの 1 つは、複数の形態の悪影響を抑制できれば、より大きな成功が見込めるかもしれないということです。 クラス 同時に突然変異も起こります。特定の変異が何であるかについては非常に詳細になりましたが、より広範なターゲティングを使用すると、 クラス 汎 RAS 阻害剤を使用した突然変異の場合、腫瘍の治療が不十分で治療が不十分である可能性がある非常に特定の残基突然変異に焦点を当てる必要はありません。 [targeting] その患者の癌で発現する可能性のある他の変異。
RAS 阻害剤の分野で、現在の研究は何に焦点を当てていますか?
ほとんどの研究が注目しているのは、 [novel agents] 後期治療中。転移性膵臓がん患者の場合、それはおそらく第 3 選択の治療となるでしょう。患者はフルオロウラシルによる化学療法を受ける[-based] 組み合わせとゲムシタビン[-based] 何らかの順序で組み合わせる [in the first 2 lines]。
これらがどれほどエキサイティングなものであるかを見ていると、 [later-line trial] その結果、私たちの多くが知りたがっているのは、RAS 阻害をさらに高めることができるかどうかです。 [to earlier lines of] 処理。与えるべきか [these agents] 2行目か1行目でしょうか？化学療法に加えて投与すべきでしょうか、それとも維持療法として投与すべきでしょうか?
たとえば、患者に対する当社の標準的な最前線治療法の 1 つは FOLFIRINOX です。 [folinic acid, fluorouracil, irinotecan hydrochloride, oxaliplatin] またはナリリフォックス [irinotecan liposome (Onivyde), oxaliplatin, 5-fluorouracil, and leucovorin]。どちらも有毒です [regimens]そして、患者はこれらの化学療法を維持療法に移るまで長くても 4 ～ 6 か月受けることになると理解されています。
現時点でのメンテナンスはおそらく [the continuation of] 単剤化学療法。 PARP阻害剤 [could be used as maintenance] 患者が持っている場合 BRCA 生殖細胞系列の突然変異ですが、それほど頻繁ではありません。多分 [the maintenance] 宇宙は、患者にとって素晴らしい結果をもたらすことができる場所です。化学療法で良好なコントロールを得た後に彼らにKRAS阻害剤を投与すれば、第一線での治療期間を延長できる可能性がある。 [Many of my colleagues and I] これがどうなるか楽しみです。薬が有効であることがわかった場合、どうすればより早く使用できるでしょうか?それをどのように組み込むことができるか [the treatment paradigm alongside] 他の治療法を有意義に活用できるでしょうか？
残念ながら、手術を受けて補助化学療法を受けた患者は依然として再発の可能性が非常に高くなります。統計的には、それは約 70% の範囲にあります。一部の施設はそれよりも少しは改善してくれるでしょうが、誰も治癒を保証するものではありません [after surgery and adjuvant therapy]したがって、より良いオプションが必要です [for those patients]。化学療法に加えて、または化学療法の代わりに術後補助療法として KRAS 阻害を研究できることは興味深いことであり、この疾患領域をより深く理解する上で重要な次のステップとなります。
異質性を考慮すると、 RAS 膵臓がんにおける変化やその他の変化の存在について、患者の疾患の特定の遺伝的要素を特定するための分子検査の重要性は何でしょうか?
膵臓がん患者にとって重要なことは、 [undergo] 診断後早期に次世代シーケンスを実行します。確かに、私たちはすぐに、 クラス 結果はそのレポートに載っています。ただし、これはまだ [primarily] 化学療法のみの病気、そして [these test results help us determine] 臨床試験治療に関して、私たちがそれらの患者に提供できること。当院では、ほとんどの患者様に対して複数の治療法を用意しておりません。化学療法のみを受ける場合は、わずか 2 回です。 [lines of therapy]。それを事前に考えることが重要です。
今、私たちのほとんどがすぐに目を向けています。 クラス それらのレポートのステータス。早期にそのステータスを知ることが重要です。 [clinical] 試験は非常に急速に進化しています。たとえば、ある患者の二次試験を検討していない可能性があります。 [at diagnosis]しかし、今から 6 ～ 8 か月後、彼らに二次試験が必要になったときに、突然 KRAS のオプションが登場するかもしれないとしても、私は驚かないでしょう。 [inhibition]。
重要なのは、それを知るのに早すぎるということはないということです [genetic] たとえ考え始めるだけであっても、患者のための情報 [what their clinical trial options might be in subsequent lines of therapy] なぜなら、これらの試験は競争力があるからです。これは一般的な発見であるため、常に来週の枠に患者を登録できるわけではありません。彼らのがん治療全体にどのように治験を組み込むかについて、事前に検討する必要があります。
膵臓がんが進行期に達する前に診断する際の課題は何ですか?
課題の 1 つは、これが局所的に発生した場合に注目を集めるがんではないということです。ほとんどの患者にとって、膵臓にとどまるがんの症状はありません。平 [patients who may have] 古典的で痛みのない黄疸は、局所的に進行した膵臓がんである可能性があり、手術が不可能か、良好ながん反応が得られない限り不可能である可能性があります。 [to treatment] がんと血管の関与が原因です。
膵臓がんを早期に発見できる方法を見つけることが重要になります。循環腫瘍 DNA を使って行われている研究からは多くの期待が生まれており、これはがんのスペクトル全体に適用されるでしょう。基本的に、患者はかかりつけ医の診察を受け、がん検診の血液検査を受け、その結果に応じて追加の精密検査を受けることになります。これはうまくいけば [help us identify] 膵臓がんなどのがんやそうでない可能性のあるがん [easily] 早い段階で捕まりました。これらの希少がんを識別する方法をよりよく理解することが重要になります。
残念ながら、生存転帰を見ると、膵臓がんが早期に診断された患者の成績はそれほど良くありません。 [patients with] 他の種類の癌。たとえば、早期の前立腺がんまたは乳がんの患者は約 90% の確率で治癒しますが、 [the cure rate for] 同じステージの膵臓がんの割合は 30% ～ 40% になる可能性があります。すい臓がんを早期に発見して手術するだけでは不十分であることは明らかです。これらは依然として免疫のない癌であり、身体によって十分に制御されていません。したがって、より良い補助療法を受けることが鍵となります。 [improve] 結果。手術ができれば素晴らしいですが、生物学についてもっと知る必要があります [of these patients]。
RAS 経路以外で、現在研究されている他のどのような潜在的な治療アプローチが、この患者集団に追加の治療選択肢を提供できるでしょうか?
聖杯は、免疫システムと膵臓がんに対するある種の免疫療法をどのように利用するかということになるだろう。たくさんの試練があったのですが、 [looked at ways] 免疫チェックポイント阻害剤を有用にするために、免疫系によって認識されるようにがん環境を改変すること。それらの [approaches] 興味深いです。私たちはコードを解読していませんが、確かにいくつかの有望な研究が行われています。
私たちを前進させるもう 1 つのことは、免疫システム自体を変更できることです。初期段階の研究では、CAR T 細胞療法などの細胞療法、さらにはいくつかのワクチン研究も検討されてきました。膵臓がんに対する免疫システムの武器化は、多くの可能性と関心を秘めています。繰り返しますが、単に投げるだけの問題ではありません [an immune checkpoint inhibitor] ミックスに。むしろ、私たちの代わりにそのがんと戦うために免疫系を修正、変更、または刺激する良い方法を見つける必要があります。
膵臓がん啓発月間にちなんで、この分野で進行中の研究について同僚にメッセージをお願いします。
それは楽観的なメッセージです。この特定の疾患領域において、現在 RAS 阻害剤やその他の治療法で見られるように、これほど刺激的なものは久しぶりでした。これはおそらく、多くの人が落胆する可能性があるタイプの病気です。私自身のクリニックと、物事が時々どのように起こるかに基づいて、それを確かに理解しています。しかし、私たちはそこに到達するつもりです。
過去 10 年ほどの間に他のがんコミュニティで見られたことを嬉しく思います。たとえば、免疫療法による黒色腫を見てみましょう。だった [may be] 長期的な良い成果が見え始める画期的な瞬間を迎えようとしています。
1731706661
#膵臓がんにおけるRAS阻害剤の選択肢を拡大する研究を目指す
2024-11-15 21:03:00