特定のタンパク質の作用を阻害することで、一部の薬剤耐性白血病患者に対する精密治療につながる可能性がある

デュークNUS医科大学の科学者とその共同研究者らは、東アジア人に蔓延している遺伝的変異が薬剤耐性の一因となり、慢性骨髄性白血病患者のがん細胞の活発な増殖を促進していることを特定した。

これに対処するために、チームの先駆的なアプローチには、MCL-1と呼ばれるタンパク質の作用を阻害することが含まれており、実験室研究では効果的に死滅させる有望な結果が示されています。 がん細胞 ～に強い 従来の治療法。

これらの調査結果は、 出版された 日記で 白血病、がん患者に対する正確でより効果的な治療法を開発するための遺伝子プロファイリングの重要性を実証しています。

ヒトのがんの 6 分の 1 には遺伝的変異が存在しますが、それが治療結果にどのような影響を与えるかを確立した研究はほとんどありません。研究チームは、白血病患者に影響を与える遺伝的変異に焦点を当てることで、この疑問に答えようとしました。

2020年には、世界全体で白血病（血液のがん）が新たながん患者数の約2.5％、死亡者数の3.1％を占めました。このうち、慢性骨髄性白血病 (CML) は、主に血球を生成する骨髄に影響を及ぼすサブタイプです。

デュークNUSの科学者らは、シンガポール総合病院やジャクソン研究所などのパートナーと協力して、中国人、日本人、韓国人を含む東アジア地域の人口間で共通の遺伝的変異をもつ初の前臨床モデルを開発した。 。

この地域の人々の約 12 ～ 15% は、BCL-2 相互作用死メディエーター (BIM) と呼ばれるタンパク質に遺伝的変異を持っています。BIM は、損傷した細胞や不要な細胞を排除する細胞死の制御に重要です。多くのがん治療法は、このプロセスを引き起こして腫瘍細胞を破壊します。

次に研究者らは、特別に設計した前臨床モデルを使用して一連の実験を実施し、その変化によりBIMタンパク質の代替バージョンが生成され、それががん細胞の細胞死回避を助けることを示した。その結果、腫瘍細胞はより長く生存し、より積極的に増殖することができ、疾患の進行に寄与します。

慢性骨髄性白血病の最も一般的な治療法の 1 つはチロシンキナーゼ阻害剤として知られる種類の薬剤であり、イマチニブは最も広く使用されているものの 1 つです。しかし、BIM変異のある患者はイマチニブによく反応しないことが多く、治療によって死滅するがん細胞の数が少なくなります。

デューク大学のがん・幹細胞生物学プログラムの研究員であり、この研究の筆頭著者であるジゼル・ナー博士は、「BIM変異のある白血病細胞は、そうでない白血病細胞に比べて生存率が高いことを発見しました。具体的には、これらの細胞は、イマチニブが通常誘発する細胞死に対して耐性があり、この耐性により白血病がさらに進行しました。」

働いているメカニズムをより深く調べるために、チームは高度なプロファイリング技術を使用して、さまざまながん細胞が生存のためにさまざまなタンパク質にどのように依存しているかを研究しました。

共著者のユー・メンゲ博士（デュークNUSがん・幹細胞生物学プログラムの研究員）は、「BIM変異を持つ白血病細胞は、生き続けるためにMCL-1と呼ばれるタンパク質に大きく依存していることがわかりました。この重要な発見は、これらのイマチニブ耐性癌細胞には、より効果的な新しい治療法で標的となる可能性がある潜在的な脆弱性が明らかになりました。」

デューク大学のがん・幹細胞生物学プログラムの臨床医兼科学者であり、この研究の主任著者であるオン・シン・ティオン教授は、「我々が学んだことに基づいて、我々はMCL-1遮断薬とイマチニブを組み合わせた新しい治療法を試みた。この組み合わせは、イマチニブを単独で使用するよりも耐性白血病細胞を殺すのにはるかに効率的であったため、結果は有望なものでした。

「これは、MCL-1を標的にすることが、BIM変異を持つ慢性骨髄性白血病患者に見られる耐性に対処し、疾患進行の可能性を減らすのに役立つ可能性があることを示しています。」

この変異を持つ患者にとって、この発見は状況を一変させる可能性があります。

Duke-NUS の准教授 Charles Chuah 氏（シンガポール総合病院血液科およびシンガポール国立がんセンターの上級コンサルタント）がこの研究に協力しました。

同氏は、「適切ながん治療をできるだけ早期に受けることは、患者の転帰と生活の質を向上させる上で極めて重要である。東アジアの人口におけるBIMのばらつきの蔓延を考えると、それががん治療に及ぼす影響を理解することが極めて重要である。我々の調査結果」と述べた。診断時にこの変異の遺伝子検査を行うことで、より積極的な治療の恩恵を受ける可能性のある患者を特定することで転帰を改善できる可能性があることを示唆しています。」

これらの発見は、BIMタンパク質を誘発して腫瘍細胞を死滅させることによって治療が行われる特定の種類の肺がんなど、他のがんにも重大な影響を与える可能性がある。科学者らは、より多くの患者に精密医療の利点を届けるため、この分野でさらなる研究を実施したいと考えている。