この研究は、「Upstazaなどの免疫に特化した脳に直接注入されるAAV療法」を強調しています。 [eladocagene exuparvovec] AADC用 [aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency]ゾルゲンスマのような全身療法とは対照的に、軽度の免疫反応プロファイルと軽度の有害事象が特徴です」 [onasemnogene abeparvovec] SMA用 [spinal muscular atrophy]これらは「より強力な免疫刺激とオフターゲット毒性」を示しています。これらの発見は、実質内 (IP) または脳脊髄液 (CSF) 送達ルートの利点を示しています。これらの送達ルートは、血液脳関門を通過するためにより高い全身用量が必要な静脈内 (IV) 送達と比較して、誘発される末梢免疫反応が少ない傾向があります ( BBB）。
CNS指向性送達の注目すべき利点の1つは、AAVの全身投与でしばしば遭遇する課題である既存の免疫を回避できることであり、これにより、抗AAV抗体を持つ特定の患者が依然としてCNS指向性遺伝子治療の候補となることが可能となる。 「特に、パーキンソン病患者に対するAAV2-GAD療法では、2人の患者が投与前に抗AAV2免疫を持っていたにもかかわらず、免疫抑制療法がなくても抗体レベルは投与後に変化しないようであることが実証された」と著者らは指摘している。
GAN試験では、ベースラインでAAV9血清陽性だった参加者は、血清陰性の人に比べて、血清中の抗AAV9中和抗体力価が高く、CSF-AAV投与後のベクタークリアランスが速かった。対照的に、IP 送達による遺伝子送達を受けた患者は、ベースラインの抗 AAV 力価や免疫抑制治療に関係なく、B 細胞応答の変化は最小限でした。2
この利点にもかかわらず、CNS を標的とした AAV 療法では、通常は穏やかではあるものの、免疫応答が依然として観察されます。バッテン病に対する AAV 臨床試験では、患者は投与後に軽度のカプシド特異的 T 細胞反応を発現しました。 3 ムコ多糖症 IIIB 型（MPS IIIB）に関する別の研究では、患者が循環 CD4 および CD8 T 細胞反応を経験していることが判明しましたが、これらは有意ではありませんでした。臨床転帰に影響を与える4
オナセムノゲン・アベパルボベックの静脈内投与は、小児 SMA 患者の運動機能や生存率の改善など、重大な臨床上の利点を実証しました。しかし、より高い用量が必要とされると、肝毒性や血栓性細血管症などの全身毒性のリスクが増加します。5研究者らは、IV投与により「臨床試験に参加した患者の90%で、投与後の肝機能検査の上昇が見られた」と報告しています。複数の患者が急性肝不全を経験しています。1
CNS 疾患の治療における AAV の使用が増加し続ける中、このレビューにより、免疫反応の微妙な違いと、さまざまな標的 CNS 送達システムの利点についての理解を深めることができます。研究者らは、「全体として、CNSの独特な環境にはいくつかのハードルといくつかの利点があるが、依然としてAAV治療送達の重要な標的である。」と示唆している。
参考文献
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#免疫動態と臨床的意義
2024-10-17 21:06:00