希少脳疾患に対する遺伝子治療は効果的だが、血液がんのリスクも伴う

2つの研究の結果によると、elivaldogene autotemcel (eli-cel; Skysona) 遺伝子治療の使用は脳副腎白質ジストロフィー (CALD) 患者において長期的な有効性を示しているが、その利点には血液がんを発症するリスクが伴う。

で レポートの一つeli-celによる治療を受けたCALDの少年67人のうち7人は、14〜92ヵ月後に血液がんと診断された。6人は骨髄異形成症候群(MDS)、1人は急性骨髄性白血病(AML)であるとデビッド・A・ウィリアムズは報告した。ボストンのダナ・ファーバー癌研究所およびハーバード大学医学部の医学博士とその同僚。

これらの患者はフェーズ II/III に含まれていました。 ALD-102 そしてフェーズIII ALD-104 試験の結果、 迅速な承認 4歳から17歳の男児を対象とした初期の活動性CALDに対するeli-celの投与（血液悪性腫瘍に対する囲み警告あり）。

「我々の結果は、レンチウイルスベクター遺伝子治療を検討している患者は、血液がんのリスクについて教育を継続し、治療する場合には注意深く監視する必要があることを示唆している」とウィリアムズらは論文で書いている。 ニューイングランド医学ジャーナル (NEJM）。

222人年にわたる追跡調査を行ったALD-102研究では治療を受けた1人の患者で血液がんが診断され（発生率は100人年あたり0.5）、ALD-104研究では6人の患者で116人が血液がんと診断された。追跡期間は数年（発生率は100人年当たり5.2）。

Williamsらは、ALD-102研究で使用されたコンディショニング剤（ブスルファン-シクロホスファミド）は、ALD-104研究で使用された薬剤（ブスルファン-フルダラビン）と比較して、がんのリスクを潜在的に低下させる可能性があると指摘した。

「eli-celで治療されている患者にとって、癌のリスクを減らすための介入の1つは、ブスルファン・フルダラビンの代わりに準備療法としてブスルファン・シクロホスファミドの使用を検討することかもしれない」と研究者らは書いている。

で 第二報にも掲載されています NEJMWilliamsらは、ALD-102研究でeli-celによる治療を受けた17歳以下の少年32人について、進行中の研究で最長8.9年間追跡調査を行ったと報告した。 LTF-304追跡調査、94% は 24 か月時点で生存しており、94% はベースライン スコアと比較して安定した神経機能スコアを有し、81% は重大な機能障害がありませんでした。

著者らは、eli-celによる発がんのリスクは、CALDの重症度や自然経過、さらには同種造血幹細胞移植（HSCT）を含む他の治療法の利用可能性とそのリスクと比較検討する必要があるとアドバイスした。

遺伝子治療は進化している分野であるため、「eli-celのような新しい治療法の長期的な安全性と有効性を理解するには、継続的な追跡調査が重要である」と研究者らは結論付けた。

小児 CALD は、副腎白質ジストロフィーのまれな神経学的衰弱型であり (症例の約 3 分の 1)、一般に少年に発生します。の突然変異によって引き起こされます。 ABCD1 脳と脊髄の白質における超長鎖脂肪酸の過剰産生を引き起こす遺伝子。

Eli-cel は、Lenti-D レンチウイルス ベクターによる ex vivo 形質導入を使用して、 ABCD1 この遺伝子を患者自身の造血幹細胞に組み込むことで、患者はこれらの超長鎖脂肪酸の分解を助けるALDタンパク質を産生できるようになります。

HSCT は CALD の進行を遅らせたり止めたりして生存率を改善し、十分に早期に実施すれば機能的転帰を改善することさえできますが、血縁関係のないドナーが不適合である小児では、移植不全、移植片対宿主病、死亡率が高いリスクがあります。

で 付随社説国立心臓・肺・血液研究所のシンシア・E・ダンバー医師は、CALD患者の約20％だけが利用可能な適合ドナーを持っているが、「導入以来、ハプロ同一移植の安全性と有効性は大きく進歩した」と述べた。小児を含む移植後のシクロホスファミドの使用率は、同種HSCTが脳副腎白質ジストロフィーに対してより広範囲に適用できる可能性を示唆しています。」

しかし、「脳副腎白質ジストロフィーに対する自己遺伝子治療は、驚くべきことに、病気の経過の初期に治療を受けた患者の神経機能を維持し、寿命を延ばした。将来的には、ベクター修飾によってこのプロセスの遺伝毒性が軽減されることを期待している」と彼女は付け加えた。

血液がんを発症した患者のうち、MDSを患っていた5人は同種HSCTを受け、4人はCALDの症状が再発することなくMDSを患っていず、1人は移植後20ヵ月、免疫療法を受けてから49ヵ月後に推定移植片対宿主病により死亡した。セル。最近の MDS 症例の患者は HSCT を待っています。

AML患者は生存しており、HSCT後に完全なドナーキメラ症を患っていた。

Williamsらは、血液がんの7例すべてがおそらくLenti-Dレンチウイルスベクターの挿入によって媒介されたことを観察した。

「入手可能なデータのある 6 件のうち、すべてが既知の癌原遺伝子に少なくとも 1 つの確認された挿入部位を含むクローンの拡大に関連していることが判明しました。 私と一緒に 5つの場合と PRDM16 ある症例では、「7番目の癌症例については、より詳細な調査が行われている。」と彼らは書いている。