膵臓細胞は、人間の細胞と同様、壊れ始めるまでに耐えられるストレスの大きさに制限があります。炎症や高血糖などの特定のストレスは、これらの細胞の過剰刺激を通じて 2 型糖尿病の発症につながります。
膵臓に負担がかかると糖尿病を引き起こす可能性があります。研究により、予防と治療の新しい方法が発見されました（Shutterstock）
JAXの准教授で共同上級著者のマイケル・L・スティッツェル氏は、「最終的には、2型糖尿病に最もかかりやすい人々で混乱している遺伝子と経路を標的とすることで、2型糖尿病を予防および治療する新しい方法を開発したいと考えている」と述べた。 JAX 教授 Dugyu Ucar との新しい研究の報告で、Cell Metabolism の 10 月 8 日の上級オンライン号に掲載されました。 「これらの発見は、それらの遺伝子と経路のいくつかについて新たな洞察を与えてくれます。」
この研究は、細胞ストレスと糖尿病のリスクを結びつける数十の遺伝子を指摘しており、その中には2型糖尿病合併症の薬剤標的としてすでに研究中の遺伝子も含まれている。
生きた細胞は、損傷、炎症、栄養素の変化などの課題に直面すると、防御反応を活性化してストレスに対処し、回復させようとします。しかし、時間が経つにつれて、持続的なストレスが細胞を圧倒し、細胞の速度を低下させたり、死滅させたりする可能性があります。
どちらの場合も、ストレスにより最終的には膵島ベータ細胞がインスリンの産生を停止するか、死滅する可能性があります。
スティッツェルらは、小胞体ストレスとサイトカインストレスの両方に応答するために島細胞がどのような遺伝子やタンパク質を使用しているのかを知りたいと考えた。
「研究者らは、幸せで健康な島細胞におけるインスリン産生の調節にどのような分子経路が重要であるかを調べる複数の研究を完了しました」とスティッツェル氏は述べた。 「しかし、私たちは、膵島細胞が常に幸せであるわけではないという仮説に取り組んでいました。では、細胞がストレスにさらされているとき、どの経路が重要でしょうか。また、私たち一人ひとりの糖尿病に関連した DNA 配列の変化は、膵島細胞にどのような影響を与えるのでしょうか?」
Stitzel のグループは、健康なヒト島細胞を、ER ストレスまたはサイトカイン ストレスを誘発することが知られている化合物に曝露しました。次に、細胞内の RNA 分子レベルの変化と、細胞内にあるさまざまな DNA の密度がどのくらい密集しているか疎密であるかを追跡しました。これは、いつでもどのような遺伝子や調節要素が細胞によって使用されているかを示す指標となります。
結果を分析するために、チームは JAX の教授で計算生物学者の Ucar と協力しました。研究者らは共同で、健康な膵島細胞で発現される全遺伝子のほぼ3分の1に相当する5,000以上の遺伝子が、ERストレスやサイトカインストレスに応答して発現を変化させることを発見した。多くは、島細胞のインスリン産生の役割に重要なタンパク質の産生に関与していました。そして、ほとんどの遺伝子はどちらか一方のストレス反応にのみ関与しており、2 つの別々のストレス経路が糖尿病に関与しているという考えが浮上しました。
「これが示唆しているのは、これらの遺伝的変異を持つ人々は、ストレスに対する反応が他の人々よりも悪い膵島細胞を持っている可能性があるということです」とスティッツェル氏は述べた。 「糖尿病や肥満といった環境が 2 型糖尿病の引き金を引くのですが、遺伝がその発砲点になります。」
スティッツェル教授は、調節領域と遺伝子の新しいリストが、膵島細胞のストレス耐性を高める可能性により、最終的には糖尿病の予防または治療のための新薬につながることを期待している。
研究者らは、両方のERストレスによって変化する1つの遺伝子に焦点を当てた。 MAP3K5と呼ばれるこの遺伝子は、インスリンをコードする遺伝子に糖尿病の原因となる変異を含むマウスの膵島ベータ細胞死を変化させることが示された。
新しい論文の中で、Stitzelらは、MAP3K5のレベルが高くなると、小胞体ストレスに反応してより多くの膵島ベータ細胞が死滅することを示した。一方、MAP3K5を排除または遮断すると、膵島細胞はERストレスに対する耐性が高まり、死滅する可能性が低くなりました。
MAP3K5を標的とする薬剤であるセロンセルチブの初期の研究では、糖尿病の重篤な合併症のリスクを軽減できる可能性があることが示されています。新しい結果は、この薬のもう一つの可能性のある役割、すなわち、糖尿病のリスクが最も高い人々の糖尿病の予防において、細胞ストレスに直面しても膵島細胞の機能と生存を維持するのを助けることを示している。
「この治療法がすでに臨床試験に入っていることは非常に興味深いことですが、この薬が一次予防に活用できるかどうかを理解するには、さらに多くの研究が必要です」とスティッツェル氏は述べた。
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2024-10-09 13:49:00