膵臓の細胞は、人間と同じように、壊れ始めるまでに耐えられるストレスに限界があります。炎症や高血糖などの特定のストレス因子は、これらの細胞を圧倒することによって 2 型糖尿病の発症に寄与します。
ジャクソン研究所（JAX）の研究者らは、糖尿病のリスクを高めることが知られているDNA配列の変化が、膵臓細胞が2種類の異なる分子ストレスにどれだけうまく対処できるかに関係していることを発見した。このような DNA 変化のある人では、ストレスや炎症にさらされたときに膵臓のインスリン産生細胞が機能しなくなるか、死滅する可能性が高くなります。
JAXの准教授で共同上級著者のマイケル・L・スティッツェル氏は、「最終的には、2型糖尿病に最もかかりやすい人々で混乱している遺伝子と経路を標的とすることで、2型糖尿病を予防および治療する新しい方法を開発したいと考えている」と述べた。 JAX 教授 Dugyu Ucar との新しい研究について、10 月 8 日の上級オンライン号に掲載 細胞の代謝。 「これらの発見は、それらの遺伝子と経路のいくつかについて新たな洞察を与えてくれます。」
この研究は、細胞ストレスと糖尿病のリスクを結びつける数十の遺伝子を指摘しており、その中には2型糖尿病合併症の薬剤標的としてすでに研究中の遺伝子も含まれている。
ストレス下の細胞
生きた細胞は、損傷、炎症、栄養素の変化などの課題に直面すると、防御反応を活性化してストレスに対処し、回復させようとします。しかし、時間が経つにつれて、持続的なストレスが細胞を圧倒し、細胞の速度を低下させたり、死滅させたりする可能性があります。
- 小胞体 (ER) ストレスは、血糖値の調節を助けるインスリンなどのタンパク質の生成に対する細胞の要求が高くなったときに発生します。
- サイトカインストレスは、肥満や代謝性疾患で発生する可能性があるように、免疫系が過剰な炎症シグナルを送るときに発生します。
どちらの場合も、ストレスにより最終的には膵島ベータ細胞がインスリンの産生を停止するか、死滅する可能性があります。
スティッツェルらは、小胞体ストレスとサイトカインストレスの両方に応答するために島細胞がどのような遺伝子やタンパク質を使用しているのかを知りたいと考えた。
研究者らは、幸せで健康な島細胞におけるインスリン産生の調節にどのような分子経路が重要であるかを調べる複数の研究を完了しました。しかし、私たちは、膵島細胞が常に幸せであるわけではないという仮説に基づいて研究していました。それでは、細胞がストレスにさらされている場合、どの経路が重要であり、私たち一人ひとりの糖尿病に関連した DNA 配列の変化は細胞にどのような影響を与えるのでしょうか?」
Michael L. Stitzel、JAX 准教授、新しい研究の共同上級著者
ストレス応答遺伝子
Stitzel のグループは、健康なヒト島細胞を、ER ストレスまたはサイトカイン ストレスを誘発することが知られている化合物に曝露しました。次に、細胞内の RNA 分子レベルの変化と、細胞内でさまざまな DNA がどのくらい密に詰まっているか、緩く詰まっているかを追跡しました。これは、いつでもどのような遺伝子や調節要素が細胞によって使用されているかを示す指標となります。
結果を分析するために、チームは JAX の教授で計算生物学者の Ucar と協力しました。研究者らは共同で、健康な膵島細胞で発現される全遺伝子のほぼ3分の1に相当する5,000以上の遺伝子が、ERストレスやサイトカインストレスに応答して発現を変化させることを発見した。多くは、島細胞のインスリン産生の役割に重要なタンパク質の産生に関与していました。そして、ほとんどの遺伝子はどちらか一方のストレス反応にのみ関与しており、2 つの別々のストレス経路が糖尿病に関与しているという考えが浮上しました。
「これが示唆しているのは、これらの遺伝的変異を持つ人々は、ストレスに対する反応が他の人々よりも悪い膵島細胞を持っている可能性があるということです」とスティッツェル氏は述べた。 「糖尿病や肥満など、あなたの環境が 2 型糖尿病の引き金を引くのですが、あなたの遺伝学が銃を撃ち込みます。」
スティッツェル教授は、調節領域と遺伝子の新しいリストが、膵島細胞のストレス耐性を高める可能性により、最終的には糖尿病の予防または治療のための新薬につながることを期待している。
ドラッグ可能なターゲット
研究者らは、両方のERストレスによって変化する1つの遺伝子に焦点を当てた。呼ばれた マップ3K5この遺伝子は、インスリンをコードする遺伝子に糖尿病の原因となる変異を含むマウスの膵島ベータ細胞死を変化させることが示された。
新しい論文の中で、スティッツェルと彼の同僚は、より高いレベルの マップ3K5 ER ストレスに反応してより多くの膵島ベータ細胞が死滅するようになりました。排除またはブロック マップ3K5一方、膵島細胞はERストレスに対してより耐性があり、死滅する可能性が低くなります。
標的薬物であるセロンセルチブの初期研究 マップ3K5糖尿病の重篤な合併症のリスクを軽減できる可能性があることが示されました。新しい結果は、この薬のもう一つの可能性のある役割を示唆している。それは、糖尿病のリスクが最も高い人々の糖尿病の予防において、細胞ストレスに直面しても膵島細胞が機能し生存し続けるのを助けることである。
「この治療法がすでに臨床試験に入っていることは非常に興味深いことですが、この薬が一次予防に活用できるかどうかを理解するには、さらに多くの研究が必要です」とスティッツェル氏は述べた。
ソース：
参考雑誌:
ソコロフスキー、EK、 ら。 (2024) マルチオミックヒト膵島小胞体およびサイトカインストレス応答マッピングにより 2 型糖尿病の遺伝的洞察が得られる。 細胞の代謝。 doi.org/10.1016/j.cmet.2024.09.006。
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#ストレスが膵臓細胞と糖尿病のリスクにどのような影響を与えるかについての新たな洞察
2024-10-09 02:31:00