この研究では、遺伝的および調節的変化と赤血球産生および白血病リスクの増加を関連付けるとともに、酸化ストレスがこれらの異常の重要な要因であることも特定しています。
勉強： ダウン症のヒト胎児血液の単一細胞マルチオミクスマップ画像提供: BELL KA PANG/Shutterstock.com
最近発表された研究では、 自然研究者らは、ダウン症の子供たちが白血病や血液がんにかかりやすくなる細胞の特徴と分子メカニズムを調べた。
背景
ダウン症候群は、21番目の染色体の余分なコピー（21トリソミー）を特徴とする遺伝性疾患で、1,000人に1人程度が罹患し、生後5年以内に小児白血病を発症する可能性が高くなります。
血液細胞の発達の過程で、幹細胞は骨髄系またはリンパ系に変化します。骨髄性白血病では、赤血球 (RBC)、血小板を形成する巨核球、単球やマクロファージなどの自然免疫細胞を生み出す骨髄系前駆細胞が過剰に発生します。
2021年の研究では、21番染色体のトリソミーは胎児の肝臓細胞で白血病が始まるためには必要だが、骨髄性白血病の進行には必要ではないことがわかった。ダウン症候群に関するこれまでの研究では、胎児の肝臓で赤血球巨核球前駆細胞が増加しているが、骨髄内では増加していないことが示された。
研究について
本研究では、単一細胞リボ核酸配列解析（scRNA-seq）とクロマチンアクセシビリティを空間トランスクリプトミクスと組み合わせ、ダウン症児の白血病感受性を高めるエピジェネティックおよびトランスクリプトミクスの変化を調査しました。
研究者らは、受胎後14週（中央値）に、染色体21に2つのコピーを持つ胎児3人（ダイソミー）とトリソミー胎児15人からヒト胎児の骨髄と肝臓のサンプルを採取した。研究者らは、胎児の成長中にダウン症候群に関連した血液細胞発達の障害が発生する場所とプロセス、および骨髄性白血病の発症リスクを高める役割を調べた。
RNA転写研究は遺伝子発現を評価した。転写機構へのデオキシリボ核酸（DNA）のアクセス性は、エピジェネティックな 遺伝子発現の調節単一核リボ核酸配列解析（snRNA-seq）とトランスポザーゼアクセス可能クロマチン配列解析（scATAC-seq）のための単一細胞アッセイにより、クロマチンの変化と遺伝子発現を評価しました。
研究者らは、胎児の血液細胞の主な生成部位である肝臓と骨髄内の細胞の空間分布を評価しました。フローサイトメトリーにより、トリソミー胎児肝臓とダイソミー胎児肝臓の細胞構成を比較しました。トリソミー胎児肝臓の単一造血細胞のエピゲノムを特徴づけることで、表現型を制御する遺伝子調節システムが明らかになりました。
研究者らは、血液疾患に関連する遺伝子変異を調査し、転写機構にアクセスできる遺伝子と、その活性化が胎児肝臓の三染色体性造血幹細胞（HSC）の赤血球偏向に寄与する可能性がある遺伝子を特定しました。研究者らは、真核生物プロモーター データベース（EPD）と接触による活動（ABC）モデルを使用して、それぞれプロモーターとエンハンサーにおける転写因子の濃縮を調査しました。
結果
トリソミー胎児の肝臓では、赤血球細胞と血小板前駆細胞（巨核球）の割合が増加し、B 細胞の発達が異常でした。生涯を通じてあらゆる成熟血液細胞に変換できる細胞、つまり HSC と多能性前駆細胞（MPP）が豊富であることが示され、これらは二染色体胎児の肝臓で見られるものよりも増殖性が高くなっています。注目すべきことに、この増殖能力の増加はトリソミー骨組織には見られませんでした。トリソミー骨髄では骨前駆細胞の異常な形成が示され、これがダウン症候群に見られる出生後の骨欠損を説明できる可能性があります。
ダウン症の子供は白血病になりやすい：幹細胞がその理由を示唆
遺伝子転写研究により、21番染色体上の遺伝子の少なくとも3分の1が強い発現を示さなければ、関連する細胞系統にゲノムレベルの影響を及ぼすことができないことが明らかになりました。この転写シグネチャは細胞の種類によって異なり、細胞増殖遺伝子と分化遺伝子が含まれます。転写シグネチャは、細胞やDNAにダメージを与えるシグナル分子である活性酸素種（ROS）の増加によるミトコンドリアの機能不全と酸化ストレスの増加も示しています。
GATA 結合因子 1 (GATA1) 遺伝子は、トリソミー胎児肝臓由来の HSC で上方制御を示しました。GATA1 は、巨核球と赤血球細胞の形成を制御する転写因子タンパク質をコードしており、ダウン症候群の小児が骨髄性白血病を発症する際に変異を起こすため、この増加は顕著です。GATA1 変異は、トリソミー 21 と相まって、巨核球前駆細胞の数を増やし、巨核球の最終成熟を妨げ、白血病を引き起こします。
トリソミー 21 はクロマチン (DNA がパックされた形) を変化させます。Ts21 HSC はクロマチンの改変によって赤血球系譜に備えられます。この再形成により、Runt 関連転写因子 1 (RUNX1)、MDS1 および EVI1 複合遺伝子座 (MECOM)、GATA1 などの転写因子が DNA と結合し、特に転写を促進するエンハンサーと呼ばれる調節領域で結合できるようになります。
さらに、GATA1 はトリソミー HSC 間で変化しており、二染色体 HSC と比較して転写因子へのアクセスが容易になっています。この発見は、少なくとも部分的には、トリソミー 21 HSC の巨核球および赤血球偏向を増強する可能性のある GATA1 の過剰発現を説明する可能性があります。
結論
この研究では、トリソミー 21 がダウン症候群の患者に骨髄性白血病を発症させる一連のイベントを引き起こすことが示されました。これらのイベントには、増殖性で赤血球偏向の胎児 HSC の増加、ROS 関連の酸化ストレスの増加、ミトコンドリア機能不全などがあり、GATA1 遺伝子変異の発症を促進します。この研究では、妊娠 12 ～ 14 週後にクロマチンにアクセス可能な最も適応性の高いトリソミー 21 胎児 HSC を選択する選択手順が提案されています。
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#ダウン症の子供が白血病を発症しやすい理由
2024-09-26 11:24:00