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2024-09-15 12:00:00
この記事は、 ノウアブルマガジン。
1910年に顕微鏡をのぞいて、フランス系カナダ人の微生物学者フェリックス・デレルは細菌培養物の中に「透明な斑点」がいくつかあることに気づいた。これは細菌を捕食するウイルスであることが判明した。数年後、デレルはこれらのウイルスを「ウイルス」と名付けて使用するようになった。 バクテリオファージ第一次世界大戦後、赤痢に苦しむ患者を治療するために設立されました。
その後の数十年間、デレルらはこのファージ療法を腺ペストやコレラの治療に使用したが、1940年代に抗生物質が広く採用されて以降、この技術は使われなくなった。
しかし現在、細菌がますます多くの抗生物質に対する耐性を発達させているため、ファージ療法は研究者から再注目されている。時には斬新な工夫が加えられている。単にファージを使って細菌を直接殺すのではなく、細菌がファージと抗生物質を同時に回避できないという進化のジレンマに陥ることを狙った新しい戦略である。
「ファージステアリング」と呼ばれる技術を使用するこの計画は、初期テストでは有望な結果を示しているが、その有用性の範囲はまだ証明されていない。
細菌感染に対処するための新しい方法を見つける必要があることは確かです。 米国の院内細菌感染症の70％ 少なくとも1種類の抗生物質に耐性を持つ。また、 アシネトバクター、 シュードモナス、 大腸菌、 そして クレブシエラ世界保健機関によって人間の健康に対する最大の脅威として分類されているが、 複数の抗生物質2019年、抗菌薬耐性は 全世界で495万人が死亡より効果的な治療法を求める声が高まっています。
細菌が抗生物質に対する耐性を発達させる方法の 1 つは、不要な分子を細胞外に排出するように設計された膜構造を利用することです。これらの「排出ポンプ」を改変して抗生物質を認識できるようにすることで、細菌は抗生物質に毒される前にその薬剤を排除することができます。
結局のところ、一部のファージは、細菌細胞に侵入するために同じ排出ポンプを使用しているようです。ファージは、鍵が鍵穴に滑り込むように、ポンプタンパク質の外側部分に尾を取り付け、次に遺伝物質を細胞に注入すると考えられます。この幸運な偶然から、エール大学の進化生物学者ポール・ターナーは、患者をファージと抗生物質で同時に治療すると、細菌が勝ち目のない状況に陥る可能性があると示唆しました。細菌が排出ポンプを改変してファージが結合できなくなった場合、ポンプは抗生物質を排出しなくなり、細菌は耐性を失います。しかし、細菌が抗生物質耐性を維持した場合、 ファージが彼らを殺すだろうターナーと同僚が2023年に説明したように、 ウイルス学年次レビュー。
言い換えれば、その結果は二重の攻撃となる、と細菌耐性の進化を防ぐ方法を研究しているフランス国立科学研究センターの進化生物学者マイケル・ホックバーグ氏は言う。「それは一種の交差効果のようなものです」。同じ原理で、ウイルスと抗生物質への耐性において二重の役割を果たす他の細菌分子を標的にすることもできる。
ターナーはこの仮説を多剤耐性株で検証した。 緑膿菌、特に医療現場で危険な感染症を引き起こす。この細菌には抗生物質耐性に関わる排出ポンプが 4 つあり、ターナー氏は、ポンプの 1 つを細胞内への侵入経路として利用するファージを見つけることができれば、細菌は受容体を変異させてファージのドアを閉めざるを得なくなり、抗生物質を排出する能力が阻害されるだろうと予測した。
ターナーのチームは環境からサンプルを採取し、感染する42のファージ分離株を収集した。 緑膿菌すべてのファージのうち、OMKO1 が排出ポンプに結合し、実験に最適な候補となりました。
研究者らはその後、抗生物質耐性菌を培養した。 緑膿菌 研究者らは、OMKO1 と共同で、細菌が排出ポンプを改変してファージに抵抗するよう強制することを期待しました。研究者らは、これらのファージ耐性細菌と、通常のファージ感受性細菌を、細菌が耐性を持つ 4 種類の抗生物質、テトラサイクリン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、セフタジジムにさらしました。
理論が予測した通り、ファージに対する耐性を発達させた細菌は、ファージにさらされていない細菌よりも抗生物質に対して敏感でした。これは、細菌がファージと戦う必要性から抗生物質耐性を失わざるを得なかったことを示唆しています。
他の研究者らは、ファージステアリングによって細菌が耐性を持つようになった一般的な抗生物質に対して再び感受性を回復できることも示した。国際研究チームによるある研究では、Phab24と呼ばれるファージが 抗生物質コリスチンに対する感受性を回復する で アシネトバクター・バウマニ、これは命にかかわる病気を引き起こします。
2番目の研究では、オーストラリアのモナッシュ大学の研究者が患者から感染性細菌を採取し、 A. バウマニ ΦFG02とΦCO01ファージにさらされた細菌は 遺伝子を不活性化した 微生物の重要な外層、つまりカプセルを形成するのに役立つ。この層はファージの侵入口として機能するが、抗生物質を寄せ付けないバイオフィルムの形成にも役立つ。そのため、この層を除去すると、 A. バウマニ 以前は耐性だったいくつかの抗生物質に対しても感受性がある。
3番目の研究では、イギリスの研究者らは、 緑膿菌あらゆる抗生物質に耐性を持つ菌株 ファージにさらされた細菌は、それまで効果がないと考えられていた2つの抗生物質に感受性を持つようになった。 緑膿菌 。
ターナーのチームは、臨床現場で数十例の個別化治療にファージステアリングを使用していると、ターナーと共同研究しているイェール大学の微生物学者ベンジャミン・チャンは言う。チャンによると、多くの未発表の結果はこれまでのところ有望だという。呼吸器系以外の感染症は比較的簡単に治り、ファージステアリング法では完全に根絶できるとは期待できない肺感染症でも、ある程度の改善が見られることが多い。「管理が難しい感染症の治療にファージステアリングを使用することにかなり成功しており、多くの場合、抗菌薬耐性が減少していると言えます」と彼は言う。しかし、ファージステアリングが本当に治癒につながったのかどうか判断するのが難しい場合もあるとチャンは指摘する。
ファージ療法はすべての抗生物質耐性菌に効くわけではない、とピッツバーグ大学の分子生物学者グラハム・ハットフル氏は言う。これはファージが宿主特異性が非常に高く、ほとんどのファージが細菌細胞表面のどの標的に結合するかは誰にも分からないためだ。ファージ誘導が抗生物質耐性に対抗するには、ファージがその耐性に関与する分子に結合する必要があるが、その偶然の一致がどのくらいの頻度で起こるかは明らかではない。
テキサス A&M 大学でバクテリオファージ生物学を研究しているジェイソン・ギル氏は、ファージが抗生物質に対する感受性を誘発するかどうかを予測するのは簡単ではないと語る。そのため、毎回適切なウイルスを探す必要がある。
ギルは経験から、このアプローチがいかに複雑になるかを知っている。彼は、多剤耐性菌の患者を治療するためにファージを使用した研究者と医師のチームの一員だった。 A. バウマニ 感染症。チームが静脈内および皮膚を通してファージを投与してから4日も経たないうちに、患者は昏睡状態から目覚め、それまで効果のなかった抗生物質ミノサイクリンが効くようになった。これは驚くべき成功だった。
しかし、ギルが細胞培養で同様の実験を試みたとき、異なる結果が得られた。 A. バウマニ細菌はファージに対する耐性を獲得したが、ミノサイクリンに対する耐性も維持した。「メカニズムの完全な解明はされていない」とギル氏は言う。「ファージ耐性と抗生物質感受性の関係は、細菌株、ファージ、抗生物質によって異なる可能性が高い」つまり、ファージ操縦は常に機能するとは限らない、とギル氏は言う。
一方、ターナー氏は、別の潜在的な問題を指摘している。それは、ファージが効きすぎる可能性があることだ。例えば、ファージ療法で大量の細菌が死滅し、その残骸が急速に血流に沈着すると、患者に敗血症性ショックを引き起こす可能性がある。科学者たちは、この問題の解決方法をまだ完全には解明していない。
もう一つの懸念は、医師が抗生物質よりもファージを厳密に制御できないことだ。「ファージは変異し、適応し、ゲノムを持っている」とホックバーグ氏は言う。安全性への懸念が、米国などの国々でファージ療法の日常的な使用を妨げ、ターナー氏とチャン氏のようなケースバイケースの適用に限定している一因だと同氏は指摘する。
ファージ療法は 1940 年代にはハイテクすぎたかもしれない。そして今日でも、科学者たちはその使い方に苦慮している。ターナー氏は、今必要なのは、ファージ療法をうまく機能させる方法を教えてくれる厳密な実験だと語る。
#抗生物質耐性の解決策は過去に隠れているかもしれない