新たな証拠により、COVID-19の抗ウイルス療法は重篤な心血管リスクをもたらす可能性があることが明らかになっており、脆弱な患者の治療には注意が必要であることが示唆されている。
勉強： COVID-19 に対する抗ウイルス療法の心血管系への副作用：証拠と考えられるメカニズム。 画像クレジット: Corona Borealis Studio / Shutterstock.com
レムデシビル、パクスロビド、モルヌピラビル、およびチクサゲビマブやシルガビマブなどのモノクローナル抗体を含むいくつかの抗ウイルス薬は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療に転用されたり、緊急使用許可（EUA）を受けたりしています。イベルメクチン、ヒドロキシクロロキン、クロロキンなどの抗マラリア薬や抗寄生虫薬も、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に対する潜在的な活性について調査されています。
ジャーナルに掲載された最近のレビュー 中央薬理学研究所 COVID-19 の治療に使用される抗ウイルス薬に関連する心血管系の副作用について説明します。
ウイルスについて
SARS-CoV-2 は、膜タンパク質、スパイクタンパク質、エンベロープタンパク質からなるタンパク質エンベロープに包まれた一本鎖リボ核酸 (RNA) ウイルスです。ウイルス RNA は、ヌクレオカプシドタンパク質で構成されるヌクレオカプシド内に保存されます。
SARS-CoV-2は スパイクタンパク質 宿主細胞の表面に存在するアンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) 受容体を認識し、結合します。スパイクタンパク質の S1 サブユニットは、N 末端ドメイン (NTD) と受容体結合ドメイン (RBD) で構成されています。
RBD-ACE2 結合により、S2 サブユニットが ACE2 分子から分離し、ウイルスは融合前の状態から融合後の状態に移行します。その後、ウイルスと宿主細胞膜が融合し、ウイルスが細胞内に侵入できるようになります。
ACE2と心血管系の副作用
ACE2 は ACE の血管作動性作用を調節し、アンジオテンシン I を強力な血管収縮剤および炎症誘発物質であるアンジオテンシン II に変換します。アンジオテンシン II は、サイトカインの調節不全な放出により過炎症を引き起こし、重度の組織損傷や多臓器不全を引き起こします。これは、重度の COVID-19 の特徴であることが多いです。
パンデミック前の抗ウイルス薬と心血管への影響
イドクスウリジンは、1963 年にネコヘルペスウイルス 1 型の眼感染症の治療薬として初めて承認されました。それ以来、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、B 型肝炎ウイルス (HBV)、サイトメガロウイルス (CMV)、インフルエンザウイルス、RS ウイルス (RSV)、C 型肝炎ウイルス (HCV) など、さまざまな感染症の治療薬として 37 種類の抗ウイルス薬が承認されています。
HIV の治療に使用される薬剤には、ロピナビルやリトナビルなどのプロテアーゼ阻害剤が含まれます。これらは、心臓のポンプ機能を弱めるだけでなく、血液、肝臓、心臓の脂質レベルを上昇させます。また、心血管系の後遺症を伴うアテローム性動脈硬化症を引き起こす可能性がある内皮損傷も観察されています。複数のウイルス感染症や癌の治療に使用されるインターフェロン α も、心臓への悪影響と関連しています。
レムデシビル
レムデシビルは、ヌクレオチドのアデノシンの類似体に変換され、ウイルスの複製を阻害するプロドラッグです。アデノシンの血管拡張作用により、エピネフリンなどのカテコールアミンの放出が誘発され、心室頻拍、心室細動、心房細動のリスクが高まります。
レムデシビルを静脈内投与すると、QT延長や致命的となる可能性のある不整脈トルサード・ド・ポアントを引き起こす可能性があります。そのため、レムデシビルで治療中のCOVID-19患者、特に既存の心疾患や電解質異常のある患者には、継続的な心臓モニタリングが不可欠です。
パクスロビッド
ニルマトレルビルとリトナビルからなるパクスロビドは、徐脈や副鼻腔機能不全を引き起こす可能性があります。しかし、パクスロビドのどの成分が原因なのか、またこの有害な副作用にどのようなメカニズムが関与しているのかは不明です。
パクスロビドを免疫抑制剤タクロリムスと併用した場合の毒性が、いくつかの症例で報告されています。また、パクスロビドをチカグレロル、ワルファリン、またはリバーロキサバンと併用した場合、出血のリスクが増加する可能性があります。
パクスロビドは他の薬剤と相互作用して骨格筋の破壊やミオパシーを引き起こす可能性もあります。
モルヌピラビル
宿主血漿中のエステラーゼはモルヌピラビルを活性抗ウイルスヌクレオシド類似体 EIDD-1931 に活性化します。モルヌピラビルは酸化ストレスを増加させ、組織損傷を引き起こす可能性があります。しかし、パクスロビドと同様に、モルヌピラビルの使用は、特に糖尿病患者や 65 歳以上の患者において、重度の COVID-19 のリスクを軽減することができます。
その他の薬物
ヒドロキシクロロキン (HCQ) は細胞内エンドソームを酸性化し、ウイルスのライフサイクルの複数の段階に影響を与えます。その治療効果はアジスロマイシンの治療効果と相乗効果がある可能性があります。
しかしながら、HCQ とアジスロマイシンはどちらも QTc 延長や不整脈を引き起こす可能性があります。そのため、これらの薬剤の併用は、重症の COVID-19 患者や QT 延長のリスクが高い患者には理想的ではない可能性があります。
イベルメクチン
イベルメクチンはウイルスと宿主細胞の相互作用を阻害し、ウイルスタンパク質の核輸送を阻害します。しかし、前臨床データでは、心臓にイベルメクチンが蓄積し、カリウム電流が阻害されることが示唆されています。イベルメクチンで治療するCOVID-19患者は、不整脈やQT延長がないか監視する必要があります。
抗体
COVID-19 の治療にはモノクローナル抗体 (mAbs) と血漿の両方が使用されています。特にチキサゲビマブまたはシルガビマブによる治療後に、mAb による不整脈が報告されています。
シルガビマブとトシリズマブの併用は、血栓塞栓症を引き起こす可能性があります。高血圧は、カシリビマブやイムデビマブ、バムラニビマブ単独またはエテセビマブとの併用、ソトロビマブなどの mAbs で最もよく報告されています。
結論
COVID-19治療薬を高リスク患者に処方する前に、その潜在的な心血管副作用を慎重に考慮する必要があります。心毒性の観察が報告されているにもかかわらず、SARS-CoV-2感染の心血管への影響と抗ウイルス薬の影響を区別するには、追加の研究が必要です。
最新の人工知能プラットフォームを活用した将来の抗ウイルス薬開発により、抗ウイルス薬の生体分子の構造を予測する精度が向上し、それによって関連する心血管疾患の悪影響が軽減される可能性がある。。」
ジャーナル参照:
- Chen, E., & Xi, L. (2024). COVID-19に対する抗ウイルス療法の心血管系副作用：証拠と考えられるメカニズム。 中央薬理学研究所。 土井:10.1038/s41401-024-01382-w。
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#COVID19抗ウイルス薬の心血管リスク
2024-09-16 04:38:00