科学者が珍しいものを発見 遺伝子変異 それは、 閉経のタイミング だけでなく、がんのリスクも高めるという、女性の生殖の健康と寿命を形作る遺伝的要因に関する画期的な知見を提供します。
勉強： 卵巣の老化、がんリスク、および新生突然変異率の遺伝的関連性画像クレジット: ClareM / Shutterstock
ジャーナルに掲載された最近の研究 自然 遺伝的つながりに関する新たな知見が明らかになった また 突然変異（DNM）率、卵巣の老化、および癌のリスク。
女性の生殖寿命は大きく異なり、その後の人生における健康と生殖能力に大きく影響します。女性には胎児の発育中に確立された再生不可能な卵巣予備能があり、これが生殖期間を通じて継続的に減少し、閉経に至ります。閉経の時期は、初期の卵母細胞プールのサイズと卵胞損失率の違いによって変わります。
自然妊娠力は閉経の時期と密接に関連しており、閉経の 10 年前には早くも低下します。ゲノムワイド関連研究 (GWAS) により、閉経の時期に関連するゲノム遺伝子座が約 300 個特定されています。これらの変異は、一塩基多型の遺伝率の最大 38% と自然閉経年齢 (ANM) の変動の 12% を説明します。
ANMに関する遺伝学的研究は、主に一般的な遺伝的変異に集中しており、まれなタンパク質コード変異にはほとんど焦点が当てられていない。これまでの全エクソーム配列解析（WES）では、ClpBファミリーミトコンドリア分解酵素（CLPB）、チェックポイントキナーゼ2（チェック2）、BRCA2 DNA修復関連（BRCA2）、DNAトポイソメラーゼIIIアルファ（トップ3A）、DNAヘリカーゼB（ヘルプ）、DNA架橋修復1A（DCLRE1A）。
研究と結果
この新しい研究では、研究者らは卵巣の老化における稀な有害変異の役割を調査しています。研究者らは、英国バイオバンクの閉経後女性 106,974 人の WES データを使用し、個々の遺伝子負荷関連テストを実施しました。稀なエクソーム変異は、1) ミスセンス変異、2) 高信頼性タンパク質切断変異 (HC-PTV)、3) 有害変異 (HC-PTV とミスセンス変異の組み合わせ) の 3 つのカテゴリに分類されました。
研究チームは、ANMに関連する9つの遺伝子に稀な変異体を特定した。そのうち3つは（BRCA2、 ヘルプそして チェック2）は、以前のUKバイオバンクWES分析で報告されており、 チェック2 そして ヘルプ それぞれ1.57年と1.84年後のANMと、これまで境界値にあった相同組換え因子とOBフォールドとの関連性（墓）は2.89年前のANMよりも長かった。興味深いことに、 BRCA2 HC-PTV ANMが1.18年早く発生することが判明しました。
さらに、SAMおよびHDドメインを含むデオキシヌクレオシド三リン酸トリホスホヒドロラーゼ1（サムHD1）、BRCA2のパートナーであり局在因子（パルブ2）、パタチン様ホスホリパーゼドメインを含む8（PNPL8 さん）、ジンクフィンガータンパク質518A（ZNF518A）、およびATRキナーゼのETAA1活性化因子（ETAA1効果の大きさは、ANMの5.61年前から ZNF518A HC-PTVキャリアと1.35年後のANM サムHD1 変異体のキャリアにダメージを与えます。
次に、研究チームはこれらのエクソーム全体の結果をANMの最大共通変異GWASと統合した。9つのANM遺伝子のうち5つ（CHEK2、HELB、ETAA1、ZNF518A、 そして BRCA2）は共通GWASシグナルの500kb以内にマッピングされた。3つの非コード共通GWASシグナルは ZNF518Aさらに研究者らは、ANMに関連する一般的な変異が、 ZNF518A 結合部位。
初潮年齢に関する最大のGWASでは、 ZNF518A 女性の思春期の遅れ。この発見を裏付けるように、研究者らは ZNF518A PTVは初潮年齢の高齢化とも関連していた。さらに、女性の思春期に関連する一般的な変異は、 ZNF518A。
次に研究者らは、ANMに関連する遺伝子が癌の結果に与える影響を調査した。彼らの分析は、PTV間の報告された関連性を一貫して再現した。 パルブ2、 BRCA2そして チェック2 および癌の転帰との関連が認められた。さらに、HC-PTVと サムHD1 男女ともにすべての癌に悪影響を及ぼす変異体。特に、 サムHD1 がんリスクを高める対立遺伝子は、ANM の遅れと関連していた。
最後に、研究チームは、卵巣の早期老化に対する遺伝的感受性が子孫の DNM 率を高めるかどうかをテストしました。このため、研究チームは 10 万ゲノム プロジェクトの親子 3 人組を分析し、両親の ANM の多遺伝子スコアを計算しました。研究チームは、母親の ANM 早期老化に対する遺伝的感受性が、子孫の母親由来の DNM 率の高さと関連していることに注目しました。ただし、この関連性は独立したコホートでは再現されなかったため、さらなる調査が必要であることが強調されました。
結論
この研究では、9つのANM遺伝子を特定し、希少なタンパク質コード変異体を特定することで、卵巣の老化に関与する遺伝子の数を増やしました。効果サイズは、一般的な変異体で報告された最大効果サイズ1.06年と比較して、ANMの5.61年早いものから1.35年遅いものまでの範囲でした。 サムHD1、 チェック2そして ヘルプ ANM の増加と関連していました。7 つの ANM 遺伝子が DNA 損傷の修復に関与していることが知られています。
GWAS信号の強化 ZNF518A 結合部位は、 ZNF518A 生殖寿命に関連する遺伝子を転写開始部位から遠位の調節要素を抑制することによって制御する。 ZNF518A 思春期の遅れや閉経の早期化により生殖寿命が短くなります。
有害な変異体 サムHD1 男性と女性における全がんリスクの増加、女性におけるホルモン感受性がん、男性における前立腺がんと関連していた。研究チームは、母親の早期ANMに対する遺伝的感受性が子孫のDNM率の高さと関連していると指摘したが、この関連は独立したコホートでは再現されなかったと警告している。この関係をさらに調査し、調査結果を確認するには、今後大規模な研究が必要になるだろう。
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#早期閉経とがんリスクに関連する新たな遺伝子変異が特定される
2024-09-13 01:22:00