科学者たちは、生き残るはずのない癌細胞が、実は「近隣細胞」の助けを借りて生き延び、薬剤耐性腫瘍を形成するという謎を解明した。
薬剤耐性 薬剤耐性は、21 世紀の世界における大きな危機の 1 つです。感染症や病気を引き起こす病原体が薬剤耐性を獲得すると、これらの症状を治療できる薬剤の効果が低下します。病原体は、特定の遺伝子変異の形でこの能力を獲得しますが、非遺伝的要因も影響しています。
ガンが人の体内に根付くと、ガン細胞も同じように薬剤耐性を持つようになる。単純な論理では、人がこれらの細胞を破壊するために薬を服用すると、薬剤耐性細胞は増殖するが、非耐性細胞は増殖しない。しかし、細胞に薬剤耐性をもたらした遺伝子変化は、細胞の全体的な「適応度」を低下させる。人がガン治療のために薬を服用していない場合、薬剤耐性細胞は非耐性細胞よりも生き残るのが困難になるはずである。それらは「成長ペナルティ」を被ると言われている。
進化的に適応度の低い細胞がどのようにしてそのような状況で生き延びるのかは、科学者が長年解明しようとしてきた謎である。
複雑なエコシステム
これまでの研究では、科学者たちは薬剤耐性を理解するために、より大きな集団から対応する細胞を分離し、研究室でそれらの複製を作り、さらに調査しようとしてきた。新しい研究の研究者たちは、このアプローチでは、細胞の将来に影響を与える可能性のある重要な文脈、つまり周囲の他の細胞、特に遺伝子変化を蓄積することで「逸脱」した祖先の影響が失われることに気づいた。
クリーブランド・クリニックの博士研究員で、この研究の主執筆者であるジェフ・マルタス氏は、科学者たちは腫瘍を複雑な生態系としてとらえる考えを理解していると述べた。同氏によると、彼のチームの考えは、複数の専門分野に加えて、pHや酸素レベルなどの条件の変化を伴う腫瘍内での高い突然変異率に関する過去の報告から生まれたという。
で 2022年に発表された研究例えば、同じ研究チームの一部のメンバーと他の研究者は、薬剤が存在しない場合でも、薬剤耐性変異細胞の増殖速度に大きな変化が起こることを示しました。著者らは、これは細胞が存在する環境によるものだとしました。
モデルの驚き
通常、変異細胞は薬剤が存在すると一定の成長速度を示し、薬剤が存在しないと成長速度は低下する。今回の研究では、研究者らは、これらの成長速度は薬剤の存在と細胞の環境に依存するという考えに基づいて数学モデルを構築した。薬剤耐性細胞は単独で培養した場合、その「子孫」の細胞よりも成長が遅い。しかし、これらの細胞とその祖先を一緒に培養すると、前者の方がはるかに速く成長した。
このモデルでは、同じ培養物の中に祖先細胞が多く存在するほど、薬剤耐性を持つ娘細胞もより速く増殖し、増殖ペナルティが消えてしまうことも明らかになった。結果として生じる腫瘍は、今後登場する薬剤に対して耐性を持つことになる。
研究者らはまた、薬剤がない場合でも、腫瘍の環境内で進化する薬剤耐性細胞間の相互作用が薬剤耐性を促進することを発見した。これは、治療が始まる前から、薬剤耐性細胞が臨床医や医学研究者が予想するよりも多く存在する可能性があることを意味する。
著者らは論文の中で、自分たちの研究は「理論的な集団遺伝学や生態学から、いくつかの生物界にわたる臨床試験に至るまで、幅広い分野における最近の研究を補完し、またそれを基に構築されている」と書いている。
先祖の優位性
研究者らはまた、薬剤耐性がなぜ一般的であるかを説明する数学的枠組みを提案し、肺がん細胞を使った実験でそれを検証した。
まず、研究チームは研究室で肺がん細胞に薬剤耐性変異を3つ作り出し、薬剤感受性祖先細胞をさまざまな量で培養した。次に、細胞内の変異のさまざまな量がどのように増殖速度に影響するかを観察した。
クリーブランド クリニックの博士研究員であり、この研究の主著者であるジェフ マルタス氏が研究室で作業中。| 写真提供: クリーブランド クリニック/アニー オニール
彼らが操作しようと選んだ突然変異は、肺がん患者によく見られるものだ。彼らは、薬剤耐性細胞はどれも単独で育てた場合、祖先よりも成長が遅いことを発見した。しかし、祖先と一緒に育てると、成長が速くなった。研究者たちはまた、祖先なしで2種類の薬剤耐性細胞を一緒に育てたが、成長率は上がらなかった。つまり、進化的に異なる細胞間の相互作用は、成長に何の利点ももたらさなかった。祖先細胞との相互作用だけが、それをもたらすのだ。
突然変異の頻度や相対的な豊富さが、それを持つ細胞の適応度を左右するという考えは新しいものではないが、専門家らは、今回の研究は、がん細胞が薬剤耐性突然変異を蓄積するという文脈においてこの考えを強調するものだと述べている。
新しい治療法への手がかり
「重要な結論は、生態環境が研究対象の突然変異体の表現型に大きく影響する可能性があるということです。その突然変異体を生態系から取り除くと、科学的理解は不完全になります」とマルタス氏は述べた。
バンガロールにあるインド科学研究所の生物工学准教授、モヒット・クマール・ジョリー氏は、「現在臨床で行われている治療法のすべてではないにしても、そのほとんどでは、こうした相互作用の影響が考慮されていない。今回の研究は、この重要な側面を考慮することで、より効果的な治療法を設計できる可能性があることを明らかにしている」と述べた。
研究者らはまた、自分たちの発見は、変異するウイルスや抗生物質耐性を獲得する細菌など、あらゆる進化するシステムに応用できる可能性があると述べた。
この研究は、がんや感染症と闘うための新薬開発の潜在的なターゲットも示唆している。「この現象が我々が考えているほど一般的であれば、将来的には生態系の相互作用そのものを阻害する治療法が開発され、治癒率の向上につながるかもしれない」とマルタス氏は語った。
この研究は、クリーブランド・クリニックとクリーブランドのケース・ウェスタン・リザーブ大学の科学者によって実施された。研究結果はジャーナルに掲載された。 PRXライフ 2024年6月。
ジョエル・P・ジョセフはフリーランスの科学ジャーナリスト兼研究者です。
公開済み – 2024 年 9 月 11 日午前 5 時 30 分（IST）