致死的な海のカタツムリの毒素は、よりよい薬を作る鍵となるかもしれない

科学者たちは、糖尿病やホルモン障害を治療する方法の手がかりを、予想外の場所、つまり地球上で最も毒性の強い動物の1つから得られる毒素から発見している。

ユタ大学の科学者が率いる多国籍研究チームは、致死性の海生イモガイ、ジオグラフィー・コーンの毒液に含まれる成分が、血糖値や体内のさまざまなホルモンを調節するヒトのホルモン、ソマトスタチンを模倣していることを特定した。このホルモン様毒素の特定の長期的効果は、イモガイが獲物を狩るのを助けるが、科学者が糖尿病やホルモン障害などの重篤で時には死に至る疾患を持つ人々のためのよりよい薬を開発する助けにもなるかもしれない。

この結果は、2024年8月20日に査読付き学術誌「Nature Communications」に掲載されました。

より良い薬のための青写真

研究者らが特徴づけたソマトスタチン様毒素は、糖尿病やホルモン障害の患者に対する医薬品の改善の鍵となる可能性がある。

ソマトスタチンは、人体の多くのプロセスにおいてブレーキペダルのような働きをし、血糖値、さまざまなホルモン、その他多くの重要な分子の濃度が危険なほど高くなるのを防ぎます。研究者らは、イモガイの毒素であるコンソマチンも同様の働きをすることを突き止めました。しかし、コンソマチンはヒトのホルモンよりも安定しており、特異性も高いため、医薬品設計の有望な青写真となっています。

研究者らは、培養皿内のヒト細胞内でコンソマチンがソマトスタチンの標的とどのように相互作用するかを測定することで、コンソマチンがソマトスタチンと同じタンパク質の 1 つと相互作用することを発見しました。しかし、ソマトスタチンは複数のタンパク質と直接相互作用しますが、コンソマチンは 1 つのタンパク質としか相互作用しません。この微調整された標的化により、イモガイ毒素はホルモン レベルと血糖値に影響しますが、他の多くの分子のレベルには影響しません。

実際、イモガイの毒素は、成長ホルモンを調整する薬など、ホルモンレベルを調整するように設計された最も特異的な合成薬よりも正確に標的を絞っています。そのような薬は、成長ホルモンを過剰に産生する人にとって重要な治療法です。コンソマチンは血糖値に影響を及ぼすため、治療薬として使用するには危険ですが、その構造を研究することで、研究者は副作用の少ない内分泌疾患の薬を設計し始めることができます。

コンソマチンは、最高級の合成薬よりも特異性が高く、また、分解されにくい珍しいアミノ酸が含まれているため、体内での持続時間が人間のホルモンよりもはるかに長い。これは、効果が長く続く薬を作る方法を探している製薬研究者にとって便利な特徴である。

イモガイから学ぶ

致死性の毒を研究してよりよい薬を見つけるというのは直感に反するように思えるかもしれないが、ユタ大学スペンサー・フォックス・エクルズ医学部（SFESOM）の生化学准教授で、この研究の主任著者でもあるヘレナ・サファビ博士は、毒の致死性は、被害者の体内の特定の分子をピンポイントで狙うことで高められることが多いと説明する。この同じ精度は、病気の治療にも非常に役立つ可能性がある。

「毒を持つ動物は進化の過程で、獲物の特定の標的を攻撃して破壊するために毒の成分を微調整してきました」とサファビ氏は言う。「毒液の混合物から個々の成分をひとつ取り出し、それが正常な生理機能をどのように破壊するかを観察すると、その経路が病気に非常に関連していることがよくあるのです」。医薬品化学者にとって、「それはちょっとした近道です」。

コンソマチンはソマトスタチンと進化の系譜を共有しているが、数百万年にわたる進化の過程で、イモガイは自身のホルモンを武器に変えた。

イモガイの魚のような獲物にとって、コンソマチンの致命的な効果は、血糖値の上昇を防ぐ能力にかかっている。そして重要なのは、コンソマチンは単独では作用しないということだ。サファビのチームは以前、イモガイの毒にはインスリンに似た別の毒素が含まれており、血糖値を急速に下げてイモガイの獲物が反応しなくなることを発見した。そして、コンソマチンは血糖値が回復するのを防ぐ。

「イモガイは、インスリン様毒素と連携して血糖値を非常に低いレベルまで下げるために、この高度に選択的な毒素を開発したと考えられます」と、SFESOMの生化学の博士研究員で、この研究の第一著者であるホー・ヤン・イェン博士は言う。

イモガイの毒の複数の部分が血糖値の調節を標的にしているという事実は、毒に同様の働きをする他の多くの分子が含まれている可能性があることを示唆している。「それは、毒にはインスリンやソマトスタチンのような毒素だけが含まれているわけではないことを意味します」とイェン氏は言う。「血糖値を調整する特性を持つ他の毒素も含まれている可能性があります。」そのような毒素は、より優れた糖尿病治療薬の開発に利用できる可能性がある。

カタツムリが医薬品の設計で人間の最高の化学者より優れているというのは意外に思えるかもしれないが、サファビ氏はイモガイには進化の時間が味方についていると言う。「私たちは数百年にわたって医薬品化学と医薬品開発に取り組んできましたが、うまくいかないこともありました」と彼女は言う。「イモガイにはそれを本当にうまく行うのに十分な時間がありました。」

あるいは、Yeung 氏の言葉を借りれば、「イモガイはまさに優れた化学者です」。

Yeung HY、Ramiro IBL、Andersen DB、Koch TL、Hamilton A、Bjørn-よしもと WE、Espino S、Vakrushev SY、Pedersen KB、de Haan N、Hipgrave Ederveen AL、Olivera BM、Knudsen JG、Bräuner-Osborne H、Schjoldager KT 、ホルスト JJ、サファヴィ＝ヘマミ H.
魚を捕食するイモガイは、ソマトスタチンとインスリンの模倣物質を兵器化して獲物のブドウ糖恒常性を破壊します。
ナットコミューン。 2024 年 8 月 20;15(1):6408。土井： 10.1038/s41467-024-50470-2