まとめ： 脳の代謝を制御するキヌレニン経路を阻害すると、アルツハイマー病の実験用マウスの認知機能を回復できる。アルツハイマー病ではこの経路が過剰に活性化し、グルコース代謝を阻害してニューロンのエネルギーを枯渇させる。
研究者たちはこの経路を阻害することで、マウスの記憶力と脳の可塑性を改善し、人間への新たな治療法への希望を与えた。現在がんの治験が行われているIDO1阻害剤は、アルツハイマー病の治療に転用できる可能性がある。
重要な事実:
- アルツハイマー病のマウスでキヌレニン経路を阻害すると、脳の代謝が回復し、記憶力が向上しました。
- アルツハイマー病ではキヌレニン経路が過剰に活性化し、脳内のグルコース代謝が阻害されます。
- この経路を標的とする薬は、もともとがん治療のために開発されたが、アルツハイマー病の治療にも有望である。
ソース： スタンフォード
神経科学者がアルツハイマー病が脳の機能を奪う原因として考えられる多くの方法の 1 つは、健康な脳のエネルギー源となるブドウ糖代謝を阻害することだと考えている。本質的に、代謝の低下は脳のエネルギーを奪い、思考力と記憶力を低下させる。
こうした背景から、スタンフォード大学ウー・ツァイ神経科学研究所のナイト脳回復力イニシアチブの神経科学者チームは、キヌレニン経路として知られる脳代謝の重要な調節因子に的を絞った。
さらに良いことに、神経科学、腫瘍学、薬理学のこの交差点は、現在進行中の癌の臨床試験で有効性が証明されれば、薬の市場投入を早めるのに役立つ可能性がある。クレジット：Neuroscience News
彼らは、アルツハイマー病患者の脳内に蓄積するアミロイドプラークとタウタンパク質の結果として、キヌレニン経路が過剰に活性化されるという仮説を立てている。
現在、ナイト・イニシアティブの研究・研修助成金の支援を受けて、研究者らは、アルツハイマー病の実験用マウスのキヌレニン経路を阻害することで、健康な脳代謝を回復させ、認知機能を改善、さらには回復できることを実証した。
「私たちは、これらの代謝改善が健康なシナプスを維持するだけでなく、実際に 救助 「行動。キヌレニン経路を阻害する薬をマウスに投与すると、認知テストや記憶テストの成績が向上しました」と、スタンフォード大学医学部の神経科医でウー・ツァイ神経科学研究所のメンバーでもある上席著者のカトリン・アンドレアソン氏は言う。
この研究は、ソーク生物学研究所、ペンシルベニア州立大学などの研究者との共同研究で、2024年8月22日にジャーナルに掲載されました。 科学。
飢えたニューロン
脳内では、キヌレニンはエネルギー分子である乳酸の生成を制御し、脳のニューロンに栄養を与え、健康なシナプスを維持するのに役立ちます。アンドレアソン氏と彼女の研究仲間は、キヌレニンを生成する酵素インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1（略してIDO1）に特に注目しました。
彼らの仮説は、アミロイドとタウタンパク質の蓄積によって引き起こされるIDO1とキヌレニンの増加が、健康な脳の代謝を妨げ、認知機能の低下につながるというものでした。
「キヌレニン経路は、ニューロンを代謝的にサポートする重要な細胞種であるアストロサイトで過剰に活性化されます。これが起こると、アストロサイトはニューロンのエネルギー源として十分な乳酸を生成できず、これが健康な脳の代謝を妨げ、シナプスに害を及ぼします」とアンドレアソン氏は述べた。
IDO1 を阻害してキヌレニンの生成を阻害すると、アストロサイトが乳酸でニューロンに栄養を与える能力が回復します。
アンドレアソン氏とアルツハイマー病患者にとって最も良かったのは、IDO1 が腫瘍学ではよく知られており、IDO1 の活性とキヌレニンの生成を抑制する薬がすでに臨床試験中であることだ。つまり、アンドレアソン氏は時間のかかる新薬の特定作業を回避し、ほぼ即座に実験用マウスで試験を開始できるのだ。
アルツハイマー病のマウスが薬物介入の前後に障害物コースを進むテストで、アンドレアソン氏とチームは、薬物が海馬のグルコース代謝を改善し、アストロサイトの機能不全を矯正し、マウスの空間記憶を改善したことを発見した。
約束は守られた
「アミロイドとタウの両方のマウスモデルで、マウスの脳の可塑性に改善が見られたという事実も見逃せません。これらはまったく異なる病状ですが、薬はどちらにも効くようです」とアンドレアソン氏は指摘。「私たちにとって本当に興奮しました。」
さらに良いことに、神経科学、腫瘍学、薬理学のこの交差点は、現在進行中の癌の臨床試験で有効性が証明されれば、薬剤の市場投入を早めるのに役立つ可能性があります。
「がん治療のために開発されたIDO1阻害剤がAD治療に転用できることを期待しています」とアンドレアソン氏は強調した。
次のステップは、IDO1 阻害剤を人間のアルツハイマー病患者でテストし、認知力と記憶力に同様の改善が見られるかを確認することです。これまでの癌患者での臨床試験では、癌に対する IDO1 阻害剤の有効性がテストされましたが、認知力と記憶力の改善は予測も測定もされていませんでした。アンドレアソン氏は、近い将来、アルツハイマー病のヒト臨床試験で IDO1 阻害剤を調査したいと考えています。
アルツハイマー病と記憶に関する研究ニュースについて
著者： ニコラス・ワイラー
ソース： スタンフォード
接触： ニコラス・ワイラー – スタンフォード
画像： 画像はNeuroscience Newsより提供
オリジナル研究: アクセスは閉鎖されています。
「海馬のグルコース代謝を回復させることでアルツハイマー病の病態全体にわたって認知能力が回復するカトリン・アンドレアソンら著。 科学
抽象的な
海馬のグルコース代謝を回復させることでアルツハイマー病の病態全体にわたって認知能力が回復する
導入
アルツハイマー病 (AD) は、シナプスと神経回路の進行性かつ不可逆的な喪失を特徴とする加齢に伴う神経変性疾患です。タンパク質恒常性の破壊、誤って折り畳まれたアミロイドとタウの蓄積、ミクログリアの機能不全など、シナプス喪失に寄与する主要な病態生理学的プロセスは、疾患修飾療法の発見を目標に精力的に研究されています。
しかし、これらの明確な病理と同時に、脳内のグルコース代謝が持続的に低下しており、最近のプロテオミクスでは、AD 患者のアストロサイトとミクログリアの代謝が著しく阻害されていることが明らかになっています。
根拠
アストロサイトは乳酸を生成し、ニューロンに輸送されてミトコンドリア呼吸を促進し、シナプス活動をサポートします。最近の研究では、アストロサイトで発現する酵素であるインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ 1 (IDO1) が、AD を含む複数の神経変性疾患に関与していることが示唆されています。IDO1 は、トリプトファン (TRP) をキヌレニン (KYN) に変換する際の律速酵素です。キヌレニンは、アリル炭化水素受容体 (AhR) との相互作用を通じて炎症および腫瘍の状況で免疫抑制を引き起こす代謝物です。
IDO1 の活性はさまざまな免疫刺激によって大幅にアップレギュレーションされ、脳内では IDO1 はアストロサイトとミクログリアで発現しますが、炎症刺激に反応してレベルが上昇する可能性があるニューロンでは発現しません。
結果
IDO1 の阻害と KYN の生成により、アミロイドおよびタウ病理の前臨床モデルにおいて、ニューロンのアストロサイトの代謝サポートが回復し、海馬のシナプス可塑性と記憶機能が回復することを報告します。AD における 2 つの主要な病理学的エフェクターであるアミロイド β およびタウオリゴマーによるアストロサイトの IDO1 の活性化は、KYN を増加させ、AhR 依存的に解糖を抑制します。
逆に、薬理学的IDO1阻害はアストロサイトの解糖と乳酸産生を回復させる。アミロイド産生 アプリスウェーデン– PS1∆E9 マウスおよび 5XFAD マウス、ならびにタウ産生 P301S マウスでは、代謝物分析および MALDI-MS (マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析) 分析によって示されるように、IDO1 阻害により海馬のグルコース代謝が改善され、空間記憶が回復します。
IDO1 阻害は、モノカルボキシレートトランスポーター依存的に海馬の長期増強を回復させることから、IDO1 活性がアストロサイトのニューロン代謝サポートを阻害することを示唆しています。実際、ヒトアストロサイトの in vitro 質量標識により、IDO1 がアストロサイトによる乳酸生成を制御し、それがヒトニューロンに取り込まれることが実証されています。
AD 患者由来のアストロサイトとニューロンの共培養では、IDO1 阻害によってアストロサイトの乳酸産生とニューロンへの移行の欠陥が修正され、ニューロンのグルコース代謝が改善されました。
結論
私たちの研究は、脳のグルコース代謝におけるこれまで特徴づけられていなかった IDO1 の役割を明らかにすることに加え、がんの補助療法として開発された脳浸透性 IDO1 阻害剤が AD などの神経変性疾患の治療に転用される可能性を浮き彫りにしています。
この研究は、異なる病態にまたがる神経機能障害に寄与する一般的なメカニズムも明らかにしています。AD に加えて、IDO1 の操作は、α-シヌクレインに加えてアミロイド蓄積を特徴とするパーキンソン病認知症や、広範囲にわたるタウオパチーにも関連している可能性があります。
アストロサイトのグルコース代謝の不全は、キヌレニン経路代謝物の増加が観察されている他の誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積を特徴とする他の神経変性疾患の原因となる可能性もあります。
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#脳の経路を遮断するとアルツハイマー病の記憶喪失が改善する
2024-08-25 13:55:50