進行性GISTにおけるイマチニブ治療を中断しないことを強く支持

進行性非進行性消化管間質腫瘍（GIST）の患者でイマチニブの投与を中止した患者は、進行が速く、耐性の発現が早く、全生存率（OS）が悪かったことが小規模なランダム化試験で明らかになった。

1年後に治療を中止するようランダムに割り付けられた患者では、無増悪生存期間（PFS）の中央値はわずか6.1か月であったのに対し、イマチニブを継続した患者では27.8か月であった。また、3年または5年の治療後に少なくとも病状が安定している患者をランダムに割り付け（治療中止または治療継続）た場合も、PFSの中央値はイマチニブを継続した患者の方が有意に大幅に優れていた。治療を中止した患者は、1年目のランダム化後も含め、すべての時点で耐性発現までの期間が短かった（28.7か月対90.6か月）が、3年目のランダム化では統計的に有意であった。

OSの解析では、すべての時点で治療継続が有利であることが示され、3年間のランダム化で有意差が認められたと、フランス・リヨンのレオン・ベラール・センターのジャン・イヴ・ブレイ医学博士と共著者らは報告した。 ランセット腫瘍学。

「進行性GIST患者の場合、イマチニブ治療は進行または不耐性になるまで中断せずに継続する必要がある」と研究者らは記している。「治療を中断したGIST患者では、長期的にはこのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に対する耐性がより早く現れたため、TKIで治療した活性化変異キナーゼを持つ他の癌患者でも同様の研究を実施し、そのような患者に対する治療中断は慎重に提案し、前向きに評価する必要がある。」

この研究は、進行性GISTに対するイマチニブ治療は中断せずに継続すべきであるという既存の証拠を補強するものだと、研究の著者らは述べた。 付随解説。

「3年後も反応が持続し、病変の体積が少ない患者は、病状の進行率が低く、無増悪生存期間が長いことを考慮すると、イマチニブを継続して服用すれば、画像検査の頻度を減らすことができるかもしれない」と、ヒューストンにあるテキサス大学MDアンダーソンがんセンターのライアン・デヌ医学博士とニータ・ソマイア医学博士は指摘した。

「また、用量を減らしても対処できない臨床的に重大な副作用のために、投与中止が必要となる少数の患者集団が存在する可能性がある」と研究者らは続けた。「これらの患者を注意深く監視するか、別のチロシンキナーゼ阻害剤に切り替えるのが望ましいかどうかは不明である。」

イマチニブの投与中止後に耐性が現れるまでの時間が短くなるメカニズムについては、まだ推測の余地があるとデヌとソマイアは指摘した。ある説では、投与中止により「腫瘍細胞の増殖が急激に促進され」、ゲノムと染色体の不安定性が悪化し、腫瘍の進化と発達が促進されるという。この説は、この現象が、がん患者ではそれほど顕著でない理由も説明できるかもしれない。 局所性GIST2年後のイマチニブ投与中止は、耐性の急速な発現や生存率の悪化とは関連がなかった。

イマチニブは、イマチニブ感受性変異を伴う進行性GISTに対する第一選択薬である。治療中断がイマチニブ耐性や生存率に影響を与えるかどうかは不明であるとブレイ氏らは指摘した。彼らはこの問題を調査した。 オープンラベルBFR14ランダム化試験 フランスの17のがんセンターで実施され、1年、3年、5年時点での治療を中断した場合と中断した場合の結果を比較しました。

この研究は進行性 GIST 患者 102 名から始まり、全員が 1 年間イマチニブを投与されました。その時点で、病状が安定しているか、またはより良好な反応を示した 58 名の患者が、治療を中止するか継続するかに無作為に割り付けられました。3 年間の無作為化では、イマチニブを 3 年間投与した後に病状が少なくとも安定していた 50 名の患者が、治療を継続するか中止するかに無作為に割り付けられました。5 年目には、病状が少なくとも安定していた 27 名の患者が、治療を継続するか中止するかに無作為に割り付けられました。病状が少なくとも安定していた継続群に割り当てられた患者は、その後の無作為化の対象になる場合があります。

主要評価項目は、イマチニブ投与1年、3年、5年後のPFSであり、ランダム化から病気の進行またはあらゆる原因による死亡まで、あるいは最後の追跡調査まで計算された。副次評価項目には、OSとイマチニブ耐性までの時間が含まれていた。

主要解析では、イマチニブの継続が1年目のPFSの有意な改善と関連していることが示された（HR 0.36、95% CI 0.20-0.64、 ポ=0.0003）、3年（7か月対67か月、HR 0.15、95% CI 0.07-0.32、 ポP=0.0016）ランダム化。

イマチニブ耐性までの期間の中央値は、1年後には中断のない治療が有利であったが、3年後には中断のない治療が有利であった（66.2か月対127.3か月、HR 0.35、95% CI 0.17-0.72、 ポ=0.0028）、5年後（58.6か月対未到達、HR 0.24、95% CI 0.05-1.12）であった。

治療中断と継続に関連するOSの中央値は、1年間のランダム化後では56か月対105か月（有意差なし）、3年間のランダム化後では104か月対134か月（HR 0.40、95% CI 0.20-0.82、 ポ=0.0096）、5年間のランダム化後110.4か月と比較して未到達であった（これも有意ではない）。