ピーター・ヴァンダークリッシュ博士、スピノジェニックスの最高科学責任者
進行性神経変性疾患であるアルツハイマー病（AD）の罹患率は、現在急速に高齢化が進む社会において増加しており、家族や社会に重い負担をかけています。ADの影響は深刻であるにもかかわらず、現在の治療法では満足のいく治療効果が得られず、病気の進行を止めることもできません。この病気の特徴であるアミロイドプラークを標的とする一連の新しい治療法の導入により、医薬品開発に前向きな動きが見られてきました。
今月初め、臨床段階のバイオ医薬品企業である Spinogenix は、オーストラリアで、AD 患者の治療薬として治験薬 SPG302 を評価する第 2 相臨床試験 (NCT06427668) の登録が開始されたことを発表しました。1 日 1 回服用する錠剤である SPN302 には、シナプスを修復する独自の機能があります。シナプスは、患者が考え、計画し、記憶し、運動機能を制御することを可能にする、ニューロン間の重要な接続です。シナプス機能に作用する承認済みの治療法がない AD の治療に対する、クラス初のアプローチとなる可能性があります。
発表後、スピノジェニックスの最高科学責任者であるピーター・ヴァンダークリッシュ博士は、新たに開始された研究とSPN302の将来性についてコメントしました。彼は、特に試験の詳細、薬の作用機序、ADにおけるシナプスの影響に関する文献の拡大について語りました。さらに、彼は展望も示しました。
神経学ライブ: 臨床医が理解すべきこの第 2 相研究の主なパラメータは何ですか? 登録には何が含まれますか?
ピーター・ヴァンダークリッシュ博士1日1回服用する錠剤であるSPG302の第2相試験では、現在、軽度から中等度のアルツハイマー病の成人の参加者を登録しています。
軽度から中等度のアルツハイマー病患者における SPG302 の安全性と有効性を評価するため、この試験は 2 つの部分から構成されています。パート A は、予備的な安全性、忍容性、薬物動態、薬力学を評価するために設計された、パイロット、プラセボ対照、ランダム化安全性および予備的な有効性コホートです。パート B では、パート A から得た知見を活用して、より大規模なアルツハイマー病患者グループにおける SPG302 の臨床的有効性の評価を行います。
パート A の主要有効性エンドポイントには、シナプス密度に敏感で SPG302 の CNS への影響に関する知見を提供する安静時脳波 (EEG) および聴覚誘発 P300 の変化が含まれます。さらに、アルツハイマー病の臨床試験で頻繁に使用される認知機能および生活の質の尺度の変化を評価し、AD 治療における SPG302 の予備的な臨床有効性を評価します。副次的エンドポイントには、安全性、有害事象 (AE)、血液化学、血液バイオマーカー、および臨床評価のモニタリングが含まれます。研究のパート B では、パート A で検出された方向の変化に基づいて、より多くの患者を含む拡大コホートで、またパート A で決定された用量の変更の可能性も含めて、同じエンドポイントの多くを評価する可能性があります。
SPG302 の作用機序が AD の治療に有望であると考えられるのはなぜですか?
SPG302 はシナプス再生特性を持つ小分子であり、1 日 1 回服用する錠剤として開発されました。
グルタミン酸作動性シナプスの喪失がアルツハイマー病の初期から進行期までの主要な原因であることはよく知られています。SPG302 は、AD のマウス モデル、ALS の 2 つのマウス モデル、非常に明確で高度に定量化された頚部脊髄損傷のラット モデルなど、損傷および神経変性疾患の複数の動物モデルで、失われたグルタミン酸作動性シナプスを再生する能力を実証しました。NIH が支援する AD のマウス モデルでは、シナプスと記憶の大きな欠損が SPG302 によって回復しました。アルツハイマー病患者のシナプスを再生できれば、機能を回復し、最終的には認知障害を回復できる可能性があります。
SPG302のシナプス再生効果は分子レベルでの新しい作用メカニズムから生まれ、いくつかの点で注目に値する。前臨床モデルでは、数時間以内に新しいグルタミン酸作動性シナプスが形成されることが観察されている。 試験管内そして 生体内毎日投与して数週間以内に、シナプス密度と認知機能および運動機能に対する効果が観察されます。さらに、SPG302 治療中に形成される新しいシナプスは、シナプスの数と形状に関して生理学的に関連する制限内にとどまります。これは、これまでの臨床研究および前臨床研究で観察された良好な安全性と忍容性プロファイルの要因である可能性があります。
現在承認されているアルツハイマー病の治療法には、シナプスを再生して認知症の進行を逆転させるものはありません。さらに、今日の治療の多くは「生物学的製剤」であり、複雑な投与と副作用の注意深い監視が必要になる場合があります。これまではせいぜい進行を遅らせることはできても機能を回復させることはできなかったこの病気において、再生的で投与が容易な小分子アプローチは、成功すれば本当に画期的なものとなる可能性があります。
AD におけるシナプスの役割に関する文献は長年にわたってどのように進化してきましたか?
シナプスの喪失が AD の早期かつ根本的な原因であるという認識は、実はかなり以前からありました。初期の組織学的研究では、海馬および皮質領域のシナプスマーカーの大幅な減少が明らかになり、効果的な治療にはシナプス喪失の進行を止めるか、さらには逆転させる必要があるという考えが生まれました。AD がシナプス障害であるという主張は、さまざまな組織学的研究、PET 画像および機能的研究のすべてがグルタミン酸作動性シナプスの大幅な進行性減少を指摘しているため、長年にわたって強固になっています。同様に説得力のある証拠は、AD 様アミロイド病理が高いにもかかわらず正常な認知力を持つ患者の「認知予備力」が、樹状突起棘のシナプス密度が高いことと関連しているという発見です。シナプス喪失は、神経炎症および異常なミクログリア活動の主要な病理学的影響でもあるようです。興味深いことに、新たな研究では、APP やプレセニリンなどの AD 遺伝子の疾患原因となる変異がシナプス構造の完全性を損なう可能性があることが示唆されています。当社の前臨床研究では、シナプス再生療法としての SPG302 が、AD を含む神経変性疾患の複数の動物モデルにおいて認知機能と運動行動を改善できることが示されています。
この薬は、他の承認済みの新しい治療法と相乗効果をもたらす可能性があると考えていますか? AD は 1 回の治療では治療できない可能性が高いことを考慮すると。
シナプス再生は単独療法として非常に効果的である可能性があると私たちは考えていますが、SPG302 が他の治療介入と強力な相乗効果を発揮する可能性は明らかにあります。AD に対しては、特定の疾患を引き起こす分子および細胞イベントを遅らせたり停止させたりできる、刺激的な新しい治療法が数多く開発されています。しかし、これらの治療法には再生能力を持つものはほとんどなく、老化した脳では、内因性の再生能力によって失われたシナプスが補充される可能性は低いです。したがって、SPG302 の独自のシナプス再生効果は、病気の進行を遅らせることを目的としたほぼすべての新しい AD 治療法に強力な相乗効果をもたらす可能性があり、アルツハイマー病患者の認知機能の回復につながる可能性があります。このような組み合わせは、メカニズムレベルで AD の異質性に対処するのに役立つ可能性があります。SPG302 のシナプス再生活性と、他のさまざまな治療法を補完する可能性があることは、治療分野における他の新興治療法とは一線を画しています。
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2024-08-12 19:03:54