薬物と状況の関連性、再発に重要な要因が見つかる

カウンターに砂糖がこぼれているのを見ても、ほとんどの人は何も考えないだろう。しかし、コカイン使用歴のある人にとっては、この視覚的な手がかりが過去の薬物使用との強い関連を思い起こさせ、薬物を求める強迫的な衝動を引き起こす可能性がある。

脳内の特定の回路は、経験とその経験が発生する状況との間に自然な関連性を形成するのに役立ちます。これらの関連性は、適応学習の編成において重要な役割を果たします。

依存性物質が摂取されると、この結合メカニズムが乗っ取られ、薬物摂取行動が、薬物体験に関係する人、場所、状況などの手がかりと結びつくようになります。こうした薬物と状況の結びつきは、再発の脆弱性に寄与する重要な要因となります。

最近の 出版物 で ネイチャーコミュニケーションズサウスカロライナ医科大学（MUSC）の神経科学部長クリストファー・コーワン博士率いる研究チームは、薬物と状況の関連性が側坐核の少数の細胞によって制御されるメカニズムを特定しました。

側坐核は、薬物依存性ドーパミンの増加が報酬効果と関連している場所です。MUSC チームは、調節因子であるニューロン PAS ドメイン タンパク質 4 (NPAS4) が薬物と状況の関連性の形成と維持をどのように制御するかを理解しようとしました。この研究では、マウス モデルを使用して、NPAS4 が将来の薬物摂取にどのように影響するかも明らかにしました。

「こうした薬物と状況の関連性は、将来的に薬物を求めるきっかけとなる」とコーワン氏は説明し、科学者がこうした関連性がどのように形成されるかを理解することが重要であると強調した。

MUSC チームには、元大学院生のブランドン・ヒューズ博士、現在ポスドク研究員のジェシカ・ヒューブシュマン博士、神経科学科助教授の谷口誠博士が含まれていました。

個人の場合 物質使用障害薬物使用を思い出させる状況や特定のきっかけを経験すると、薬物を断つことが妨げられ、薬物使用への復帰を促す可能性があります。

MUSC の研究者らは、薬物と状況の関連づけに不可欠と思われる側坐核内の小さな細胞群を特定しました。研究者らは、コカインにさらされると、これらの NPAS4 発現ニューロンの割合が増加することを発見しました。

NPAS4 は、薬物を含むさまざまな刺激によって引き起こされる神経活動に対する細胞の反応を制御するのに役立つ転写因子です。MUSC チームは、特に側坐核の NPAS4 に注目しました。この領域は、動機付けと報酬関連学習を制御することが知られているためです。

研究者らは、コカインに反応して NPAS4 を発現するニューロンの小さな集団を特定した後、これらのニューロンを阻害した場合の行動への影響を調査しました。これらの細胞の活動がないと、マウスはコカインに関連する状況に置かれても薬物探索行動を示さなくなりました。

「NPAS4は脳内の分子で、システムをできるだけ正常に機能させようと懸命に努力している」とコーワン氏は言う。「しかし、薬はこれを利用し、有利に利用しているのだ。」

次に研究チームは、NPAS4が薬物と文脈の関連性の形成にどのように役立つかを理解しようとした。そのために、研究チームは脳内の2つの主要な細胞型におけるNPAS4を調べた。 側坐核—D1 および D2 ドーパミン受容体発現ニューロン。脳内の主要な神経伝達物質であるドーパミンは、報酬関連学習において重要な役割を果たします。

「一般的に、D1 ニューロンは薬物探索行動を促進する傾向があり、D2 ニューロンはそれに抵抗する傾向があります」と Cowan 氏は説明します。「つまり、この動機づけ回路は、押したり引いたりする陰と陽の関係にあるのです。動物が薬物関連の状況に遭遇すると、D1 と D2 が活性化しますが、通常は D1 が勝ちます。」

驚いたことに、この研究では、D1 ニューロンではなく D2 ニューロンの NPAS4 が状況に関連した薬物探索に必要であることが示されました。最初は、この発見は直感に反するように見えました、と Cowan 氏は言います。このタンパク質は、通常薬物探索行動に抵抗する細胞に作用して、どのようにして薬物探索行動を促進するのでしょうか?

「薬物はおそらく複数の作用を及ぼしている」とコーワン氏は言う。「もちろん、薬物は文脈記憶を強化し形成するが、同時にこの関連性に対抗する脳の能力も抑制している」

D2 ニューロンが薬物摂取のブレーキとして働く場合、NPAS4 はそれらのブレーキを効果的に弱めます。その結果、薬物と状況の関連が強化され、さらなる薬物探索行動の可能性が高まる可能性があります。

研究者が薬物と状況の関連性に寄与する要因をよりよく理解できれば、再発を減らすための新しい治療ターゲットを特定できるようになります。 薬 使用。

「最終的には、NPAS4 がこれらの効果をどのように媒介するかを理解し、潜在的な治療薬の設計に役立てることが長期的な目標です」と Cowan 氏は説明した。