脊髄性筋萎縮症 (SMA) は、運動ニューロン (SMN) タンパク質の生存率の低下によって引き起こされる重篤な神経疾患です。現在のところ、この疾患を治す方法はありませんが、現在の治療法で症状を緩和することは可能です。より優れた SMA 治療戦略を模索する中で、DZNE とドレスデン工科大学の科学者は、これまで気づかれなかった胚の発達における異常を調査しました。
研究チームは、初の患者由来人工多能性幹細胞（iPSC）モデルと脊髄オルガノイド（SCO）システムを使用し、SMA SCOが神経幹細胞（NSC）と前駆細胞の特定に欠陥があるなど、異常な発達を示すことを明らかにした。研究結果は、初期の神経発達の欠陥が後の運動ニューロン変性の根底にある可能性を示唆している。
2011年に発表された論文では、 セルレポート医学 （「同質遺伝子患者由来オルガノイドは脊髄性筋萎縮症発症における早期神経発達障害を明らかにする」と題する論文で、研究リーダーのナタリア・ロドリゲス・ムエラ博士と同僚らは、この研究結果が「…出産後のSMN増加介入は、すべての患者のSMA病状を完全に改善するわけではない」ことを示している可能性を示唆した。研究者らは、この新しいプラットフォームは、SMAの遺伝学と病理に関与する代替分子経路を機能的に調査するための正確なシステムも提供すると述べている。ロドリゲス・ムエラは、DZNEのドレスデン拠点とドレスデン工科大学の再生療法センター（CRTD）の研究グループリーダーである。
蓄積された証拠は、神経変性疾患（ND）には発達的要素があるかもしれないことを示唆していると、著者らは書いている。しかし、家族性筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの疾患は原因遺伝子の変異や欠失と関連付けられてきたが、疾患の病理は出生後数十年経って初めて現れることが多く、このため、こうした疾患の発達研究は不足している。しかし、研究チームは「最近の証拠は、これらのNDの研究、診断、治療方法に革命をもたらす可能性のある神経発達の変化を示唆している」と続けている。
SMA では、脊髄のニューロンが変性し、麻痺や筋肉の萎縮を引き起こします。この病気は通常、小児期に発症し、早死にすることがあります。SMA は、SMN タンパク質をコードする SMN1 遺伝子の変異または欠失によって引き起こされます。これらの変異により、運動制御に関与するニューロンにとって重要な SMN が欠乏します。
最近では、遺伝子治療によってタンパク質欠乏症に対処する医療が利用可能になりました。介入は出生後数日以内に開始できます。しかし、このアプローチは病気の症状を緩和することはできますが、これまでの経験から、治癒には至らないことが分かっています。
DZNE が率いるチームの研究は、よりよい治療法の探求において視野を広げることを示唆している。「SMA に関する現在の認識は、神経系の基本的枠組みがほぼ形成される出生後の病気に焦点を当てています」とロドリゲス ムエラ氏は言う。「この見解は、この病気に関連する現象が、神経系がまだ発達中のはるか以前に発生する可能性があることを無視しています」。研究者らは論文で「SMA における MN 変性は、発達初期に刻印されるという仮説を立てました」と述べている。
ロドリゲス・ムエラ氏はさらにこう語った。「実際、私たちの研究は、SMA がこれまで知られていなかった胎児の発育異常と関連していることを示唆しています。したがって、この病気にはこれまで認識されていなかった前兆があり、既存の治療法を超えた介入が必要であると私たちは考えています。」
報告された研究のために、ロドリゲス・ムエラ氏と同僚は脊髄と筋肉組織の両方の主要な特徴を再現するオルガノイドを作成した。人工的に生成されたこれらの複雑で小さな組織サンプルは、それぞれ米粒ほどの大きさで、SMA に罹患した人の皮膚細胞から抽出したヒト誘導多能性幹細胞から培養された。
「SMAの研究のためにこれほど複雑なオルガノイドが作られたのは初めてです」とロドリゲス・ムエラ氏は言う。「これらは一定の限界があるモデルシステムではありますが、人体に存在する多様な細胞タイプと組織構造で構成されているため、実際の状況にかなり近いものとなっています。」
科学者たちは、オルガノイドが時間とともに成熟するにつれて、さまざまな発達段階を研究することができました。「私たちのオルガノイドモデルで模倣できる最も初期の段階は、数週間前のヒト胎児の段階に相当します。しかし、私たちが再現できるのは脊髄と筋肉組織だけです。初期の発達段階から始めて、特にSMA患者に見られる出生後の状況まで進むことができます」とロドリゲス・ムエラは説明しました。
科学者らは、SMA病変を示すオルガノイドと健康な標本との間に大きな違いがあることを発見した。具体的には、SMAオルガノイドの幹細胞は、脊髄ニューロンに未熟に発達する傾向があった。さらに、細胞集団に歪みがあり、正常よりもニューロンが少なく、ニューロンも非常に脆弱であり、幹細胞に由来する筋細胞が多かった。「私たちは、初期発達におけるSMNの機能的役割を調査し、SMA SCOは、同質遺伝子または健康な対応物と比較して、神経幹細胞（NSC）および前駆細胞の指定に欠陥があり、成長が遅れていることを発見しました」と研究者らは書いている。「縦断的単一細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）および標的トランスクリプトーム解析により、SMA SCOの細胞分布に差があり、神経中胚葉前駆細胞（NMP）が筋細胞のアイデンティティーに偏っていることが示された。 オルガノイドでの発見を裏付けるように、ロドリゲス・ムエラ氏と同僚らは、SMAのような病理を持つマウスの胚でも同様の効果を観察した。
これらの組織培養により、もう 1 つの重要な結果も得られました。「SMA に関連する遺伝子欠陥を修正した後も、程度は低いものの、発達異常が見られました」とロドリゲス ムエラ氏は語ります。「これは、現在の治療法のように遺伝子を修復するだけでは、SMA の病状を完全に改善するにはおそらく不十分であることを示しています。これは、これまでの臨床経験と一致しています。したがって、SMA の治療を改善したいのであれば、発達異常に対処する必要があると私は考えています。」
「全体的に、私たちの新しいプラットフォームは、SMNが早期の発達に役割を果たしていることを示しており、出生後のSMNの修復では、すべてのSMA患者の病理学的表現型が完全に修正されない可能性があることを示唆しています」と研究チームは述べています。「これらの洞察は、SMAの進行と選択的なMN喪失に先立つ早期の発達障害を支配する分子イベントを明らかにするための将来の研究の基礎となります。」
ロドリゲス・ムエラ氏は、観察された発達障害の原因は遺伝子調節の障害にあるのではないかと疑っている。「SMN タンパク質を生成する遺伝子に欠陥があるかどうかという問題だけではないかもしれません。このタンパク質の欠乏が胎児の初期発達に重要な他の遺伝子に影響を与えるかどうかも関係しているかもしれません。調節効果があるかもしれません。実のところ、まだわかっていないのですが、あり得る可能性です」と彼女は指摘した。「この考えはもっと探求すべきだと思います。長期的には、既存のアプローチと遺伝子調節を標的とする薬剤を組み合わせた治療法の改善につながるかもしれません。つまり、いわゆる「エピジェネティクス」に作用する必要があるのです。発達異常を最小限に抑えるには、このような治療を妊娠初期に適用する必要がある可能性が高いでしょう。出生前検査で SMA が示された場合、これが治療の選択肢になるかもしれません。」
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#脊髄性筋萎縮症オルガノイド研究は早期の神経発達障害を示唆
2024-07-26 21:55:19