ペンシルベニア州立大学医学部の研究者チームは、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）に関連する疾患の治療に新たな標的を発見した。彼らは、細胞機能を制御するキナーゼと呼ばれる酵素群を阻害すると、ウイルス遺伝子発現、ウイルス伝播、HTLV-1に感染した細胞の生存に不可欠なタンパク質であるTaxの分解によって細胞死が起こることを突き止めた。研究チームはこの発見を ネイチャーコミュニケーションズ。
HTLV-1 はレトロウイルス（宿主細胞の DNA に遺伝物質のコピーを挿入することで細胞を乗っ取るウイルスの一種）であり、主に日本南部、オーストラリア中央部、サハラ以南のアフリカ、南米、カリブ海諸国、中東で、世界中で 1,000 万から 2,000 万人が感染しています。感染者の約 10% が成人 T 細胞白血病/リンパ腫（ATLL）または多発性硬化症に似た神経炎症性疾患である HTLV-1 関連脊髄症/熱帯性痙性対麻痺（HAM/TSP）を発症します。
HTLV-1 は十分に研究されておらず、現在、HTLV-1 が引き起こす疾患に対する効果的な治療法が不足しています。私たちの研究は、HTLV-1 に感染した患者の Tax タンパク質を標的とする新しい臨床的アプローチにつながる可能性があります。」
ペンシルベニア州立大学医学部の微生物学および免疫学の教授であり、この研究の主任著者であるエドワード・ハルハジ氏
研究チームは、HTLV-1 に感染した細胞が生き残るために必要なキナーゼを特定しようとした。ウイルスによって形質転換されたヒト細胞を使用して、研究者らはショートヘアピン RNA スクリーンと呼ばれる分子分析を行った。これは、キナーゼをコードする 600 以上の遺伝子の発現を 1 つずつ阻害することを可能にするものである。その結果、細胞の生存に不可欠なのは、VEGFR2 としても知られるチロシンキナーゼの KDR のみであることがわかった。研究チームは、発見を検証するために、次に、食品医薬品局が承認したチロシンキナーゼ阻害剤を含む、KDR を標的とする低分子阻害剤で細胞を処理した。KDR が阻害されると、細胞は死んだ。
「KDRは、通常、内皮細胞で発現し、血管形成を制御するため、私たちの関心の対象ではありませんでした」とハルハジ氏は言う。「それが T細胞 -; 感染から守る白血球の一種 -; そして私たちが研究していたこの特定の白血病。これまで、この特定の細胞の生存にそれが関係しているという説は誰も唱えたことがなかった。」
この研究は、HTLV-1 感染細胞の生存における KDR の役割が、Tax と呼ばれるウイルスタンパク質に関連していることを示した。Tax は、ウイルス遺伝子の発現、ウイルスの伝染、および癌の発症に極めて重要である。KDR の抑制は、Tax の分解を招き、癌を引き起こすシグナル伝達経路を阻害し、細胞死につながる。Tax を発現しない細胞は、KDR 阻害に敏感ではなく、死ななかった。研究チームは、HAM/TSP 患者の血液サンプルで KDR を阻害したときにも同じ結果を確認した。
「私たちは長い間 Tax タンパク質を研究してきましたが、誰もそれを標的にする方法を見つけていません。私たちは宿主キナーゼ KDR を標的にすることで、可能性のある方法を見つけました」と Harhaj 氏は言います。「KDR は通常 T 細胞で発現しませんが、Tax は発現をオンにしてその機能を乗っ取り、安定させて劣化から身を守れるようにします。」
この発見は、ATLLおよびHAM/TSPの治療のための潜在的な薬剤ターゲットを示している。研究者らは、既存のKDR阻害剤の再利用や新しい阻害剤の開発によって、 ウイルス量 HTLV-1 を抑制し、病気を発症するリスクを軽減する可能性があります。
「臨床的には、KDR阻害剤は、病気の患者を治療したり、ウイルス量が多い人に投与して病気を予防したりすることで、非常に大きな効果を発揮する可能性があります」とハルハジ氏は述べた。
研究チームはこの研究を継続する予定だと述べた。
ペンシルバニア州立医科大学の微生物学および免疫学の博士研究員である Suchitra Mohanty 氏が、この論文の第一著者です。この論文の他の著者には、ペンシルバニア州立医科大学の微生物学および免疫学の博士研究員である Sujit Suklabaidya 氏、関西医科大学の教授である藤澤純一氏と助教である上野隆治氏、国立神経疾患・脳卒中研究所の Nyater Ngouth 氏と Steven Jacobson 氏、ジョンズ ホプキンス大学医学部の元博士研究員で現在はミリポア シグマに勤務する Alfonso Lavorgna 氏が含まれます。
この研究は国立アレルギー感染症研究所からの資金援助を受けて行われました。
ソース：
ジャーナル参照:
モハンティ、S.、 その他. (2024) チロシンキナーゼKDRは、Taxオンコタンパク質を安定化させることにより、HTLV-1に感染したT細胞の生存に不可欠です。 ネイチャーコミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-024-49737-5。
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#研究者らがT細胞白血病ウイルス1型に関連する疾患の治療に新たな標的を発見
2024-07-23 03:40:00