急性移植片対宿主病（aGVHD）は、同種造血幹細胞移植（allo-HCT）後にドナーの免疫細胞がレシピエントの組織を攻撃することで起こる病状です。aGVHDの発症は、腸内細菌叢の異常と腸球菌の優位性に左右されます。日本の研究者らは最近、バクテリオファージ由来の酵素で、エンドリシンと呼ばれる酵素が、腸球菌によって形成されたバイオフィルムを標的とすることができることを発見しました。 エンテロコッカス・フェカリス彼らの研究結果は、同種造血幹細胞移植における個別化された介入への希望を与えている。
同種造血細胞移植（allo-HCT）では、健康なドナーの幹細胞を、血液がん、骨髄不全、または特定の遺伝性血液疾患などの疾患を持つレシピエントに移植します。急性移植片対宿主病（aGVHD）は、ドナーの免疫細胞がレシピエントの組織を攻撃する一般的な合併症です。最近の研究では、aGVHDにおけるマイクロバイオームの重要な役割が強調されており、ディスバイオシスがその病因に寄与しています。ディスバイオシスは、特に腸球菌属などの病原性常在細菌の出現につながる可能性があります。 エピネフリン・フェカリス そして E.フェシウムこれらは、同種造血幹細胞移植患者における多剤耐性感染症と関連している。しかし、aGVHD における腸内細菌叢異常を治療するために特別に調整された効果的な治療法は存在しない。
このギャップを埋めるために、大阪首都大学と東京大学の藤本幸介准教授が率いる学際的研究チームが、東京大学の井本誠也教授、大阪首都大学と東京大学の植松聡氏とともに、同種造血幹細胞移植患者の腸内細菌叢の詳細な分析を行った。この研究は、この特定の患者集団におけるエンテロコッカス優位の蔓延とその意味を調査することを目的としていた。2024年7月10日にジャーナルに掲載された研究結果は、 自然同種造血幹細胞移植における腸内細菌叢のダイナミクスの重要な側面を明らかにします。
藤本氏は、本研究の動機について次のように説明しています。「ディスバイオシスの間、一部の共生細菌は病原性を獲得し、増殖し、病気の発症と進行に直接関与するようになります。ファージ療法の特異性と、有益な細菌を悪影響から守る能力を認識し、私たちはファージ由来の溶解酵素に研究の焦点を当てました。」
研究チームは、同種造血幹細胞移植患者の腸内微生物叢を調べることから調査を開始し、そこでエンテロコッカス属、特にE. faecalisが優勢であることに気付きました。これは特に急性白血病と関連していました。E. faecalis株はいくつかの抗生物質に感受性があるにもかかわらず、細胞溶解素関連遺伝子を持っており、毒性が高いことを示していました。メタゲノム解析によるさらなる調査で、バイオフィルム形成に関連する遺伝子シグネチャの存在が明らかになりました。次に、E. faecalisの全ゲノム配列決定を進めました。これにより、E. faecalisを特異的に標的とする強力な抗菌活性を示す、エンドリシンと呼ばれる興味深いバクテリオファージ由来酵素の存在が明らかになりました。
藤本氏と彼のチームは、エンドリシンの有効性を確認するために厳密なin vitroおよびin vivoアッセイを実施しました。彼らは、エンドリシンがE. faecalisに対して狭いスペクトルの活性を示し、バイオフィルムを効果的に溶解することを発見しました。注目すべきことに、エンドリシンの溶解活性は他の腸内細菌種には影響を及ぼしませんでした。マウスモデルでは、エンドリシンの有効性を2つの実験で評価しました。最初に、aGVHDを誘発したマウスをエンドリシンで治療したところ、糞便中のE. faecalisのコロニー形成が大幅に減少し、aGVHDの発症が抑制されました。2番目の実験では、腸内細菌叢がヒトに似ており、主にエンテロコッカス菌が生息するマウスをエンドリシンで治療したところ、エンテロコッカス菌のレベルが低下し、生存率が向上しました。
「バクテリオファージ研究は勢いを増しており、ファージ療法の進歩が新しい治療法への道を切り開いています。私たちのエンドリシン酵素の発見は、急性GVHDの予防や治療への将来的な応用に期待が持てます」と藤本氏は述べ、研究の潜在的影響と実際の応用について楽観的な見通しを表明した。
バクテリオファージからエンドリシンを特定した研究チームのおかげで、耐性の強いバイオフィルム形成細菌を標的とした新しいクラスの治療化合物が可能になりました。
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2024-07-11 19:59:21