治療困難な腫瘍を新しい抗体で治療する

固形腫瘍は抑制が非常に難しいことで知られています。腫瘍は、制御するために最善の努力を払っても体内で生き残り、増殖し、PD-1 や PD-L1 を標的とするチェックポイント阻害剤などの最新の免疫療法にも抵抗します。研究者がこの問題に取り組もうとしている方法の 1 つは、免疫システムに対する腫瘍の防御を無効にすることです。この記事では、そのような取り組みの 1 つである、治療抵抗性腫瘍の患者の抗腫瘍反応を再活性化できる新しい抗体について説明します。

腫瘍のチェックポイントを標的とする

固形腫瘍の患者には、チェックポイント阻害剤と呼ばれる治療が提供される場合があります。このクラスの抗がん剤は、抗体を使用して、免疫系が本来持っているがんと闘う能力を解放します。抗体は、特定の免疫細胞とがん細胞の表面にある免疫チェックポイントと呼ばれる阻害タンパク質をブロックします。この相互作用により、T 細胞が活性化され、がん細胞をより効果的に認識して攻撃できるようになります。

これらの薬の大きな問題は 抵抗このような場合、チェックポイント阻害剤は患者に反応を引き出さない可能性があります。あるいは、治療は最初は有益であることが証明されても、時間の経過とともに効果が低下する可能性があります。これは、腫瘍環境の変化、さまざまな腫瘍チェックポイントタンパク質の発現増加、およびその他の要因によって発生する可能性があります。耐性を克服する戦略を開発することは、チェックポイント阻害剤の潜在能力を最大限に引き出し、固形腫瘍と闘う患者の転帰を改善するために不可欠です。

実験的抗体の働き

スペインのバルデブロン腫瘍学研究所の研究者らは、複数回にわたるがん治療が奏効しなかった人々に新たな希望を与えるかもしれない抗体を開発した。 初期の臨床結果 他の抗がん剤治療が効かなくなった場合でも、FS222抗体が腫瘍を無力化できることを実証した。

この抗体は、チェックポイント阻害剤に含まれる抗体とは異なる機能を持ちます。阻害剤は、主に白色 T 細胞に存在する PD-1 や、腫瘍細胞上の結合パートナーである PD-L1 などのチェックポイント タンパク質にのみ結合します。この相互作用により、他のタンパク質が阻害チェックポイントと相互作用するのをブロックします。

対照的に、実験的抗体は二重特異性であり、腫瘍細胞と T 細胞上のタンパク質に結合します。より具体的には、片側では PD-L1 チェックポイント タンパク質に、もう片側では T 細胞上の共刺激受容体にしっかりと結合します。この抗体はチェックポイント タンパク質の相互作用を防ぎ、T 細胞共刺激受容体を介して T 細胞を活性化し、腫瘍に対して反撃するように促します。

このように腫瘍に対する免疫システムを選択的に活性化することは、抗PD-1阻害療法が効かなかった患者に特に効果をもたらす可能性がある。この治療法は、PD-1パートナー分子を標的にしながらT細胞を活性化することで、2倍の効果を発揮する可能性がある。

非常に特異的な結合により、共刺激受容体の活性化が主に PD-L1 チェックポイントが発現する腫瘍微小環境で起こるようになります。これにより、全身免疫活性化のリスクと潜在的な望ましくない影響が軽減されるはずです。

抗体の安全性は許容範囲内

この試験の主な目的は、実験用抗体の安全性と投与量を決定することでした。このため、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、トリプルネガティブ乳がん、大腸がんなど、さまざまな進行性固形腫瘍を患う 100 人以上の患者が試験に登録されました。参加者は全員、以前に少なくとも 1 回のがん治療を受けましたが、いずれも成功しませんでした。

患者には、3～4 週間ごとに試験抗体の投与量を増やしていった。患者の状態が悪化した場合 (腫瘍が大きくなったり広がったりした場合など)、または抗体が許容できない毒性を引き起こした場合は、治療は中止された。これらの初期結果は、わずか 90 人の患者の転帰を反映したもので、抗体に曝露された日数は中央値で 82.5 日であった。

全体的に、この抗体は許容可能で管理可能な安全性プロファイルを示した。患者は一般的に発熱と全般的なエネルギーと体力の不足を報告した。また、この治療により肝酵素が上昇し、血小板と白血球の一種である好中球のレベルが低下した。

5人の患者が 発熱性好中球減少症発熱、好中球数の異常な減少、感染リスクの高さを特徴とする重篤な症状。その他のあまり一般的ではないが危険な症状には、発熱やサイトカイン放出症候群などがあり、これは免疫療法によってしばしば引き起こされる炎症性疾患である。 CAR-T療法。

悪性黒色腫に対する有望な抗腫瘍効果

安全性プロファイル以外にも、この抗体は有望な抗腫瘍反応も示しました。この治療は、卵巣がん、大腸がん、乳がんを含む研究対象となったすべての腫瘍タイプで、ほぼ 16% の全体的な反応率を生み出しました。しかし、この抗体は進行性黒色腫の患者で最も顕著な反応を引き起こしました。

皮膚悪性黒色腫 は、色素産生細胞から始まる、一般的で悪性の皮膚癌です。抗 PD-1 チェックポイント阻害剤は、進行して転移しているこの癌の患者にとって実行可能な治療オプションですが、腫瘍が再発する可能性があります。この試験では、実験的抗体が、以前に PD-1 チェックポイント阻害剤を試したことのあるこれらの患者の 60% に反応を引き起こしました。これは、他の腫瘍タイプと比較して顕著な増加です。さらに、このコホートの 85% 以上で癌が制御されました。これらの結果は、チェックポイント阻害剤を試した後に再発を経験した患者に明るい未来をもたらします。

今後の展望

固形腫瘍は多くの抗がん治療に抵抗性を示し、チェックポイント阻害剤の場合と同様に、治療の効果を失わせることがあります。この試験で取り上げられている実験的抗体は、治療後にがんが再発した患者に新しい解決策を提供し、進行した黒色腫の患者に特に有益です。この研究が、より多くの参加者集団で治療の有効性を評価するのを見守るのは、刺激的でしょう。

この記事は、次のような新しい免疫療法を含む単剤癌治療に関するシリーズに加わるものです。 CAR-T療法 そして チェックポイント阻害剤。 詳細は ウィリアム・ハゼルティン。