CATALYST 試験では、糖尿病管理において重要な知見が明らかになりました。過剰なコルチゾールがインスリン抵抗性、肝臓でのグルコース生成、およびベータ細胞機能障害に寄与し、糖尿病管理を困難にしていることが明らかになりました。UT Health San Antonio の医学教授である Ralph A DeFronzo 医学博士は、副腎腺腫の外科的切除、またはグルココルチコイド受容体拮抗薬であるミフェプリストン (Korlym、Corcept Therapeutics) などの薬剤による高コルチゾール血症の対処により、これらの患者の耐糖能と血圧管理が改善される可能性があると示唆しています。CATALYST 研究の第 2 部や relacorilant (Corcept Therapeutics) を使用した GRAY 研究など、進行中の研究では、潜在的な有害事象に対処しながら、これらの治療の有効性をさらに調査することを目指しています。
画像クレジット: grinny – stock.adobe.com
質問： CATALYST 試験の有病率フェーズから得られた主な知見は何でしたか?
ラルフ・デフロンゾ: CATALYST 試験は、私にとっては、米国糖尿病協会で行われた発表の中で最も重要で最もエキサイティングなものです。これを概観すると、米国には 2 型糖尿病患者が約 4,000 万人います。この 4,000 万人のうち、25% の人がヘモグロビン A1c が 8 を超えており、これは非常にコントロールが悪い状態です。つまり、1,000 万人です。この 1,000 万人のうち、半数は複数の経口薬とインスリンを併用しています。つまり、約 500 万人です。CATALYST が示したのは、このグループの 24% の人が、糖尿病の原因となる病態生理学的異常として、コルチゾール過剰症を患っているということです。糖尿病の治療に複数の薬を服用しているにもかかわらず、コントロールが不十分な約 120 万人から 130 万人の患者を私たちは見ています。私たちは、彼らを見て、「ヘルナンデスさん、薬を飲んでいませんか?」と尋ねてきました。 「いいえ、薬は毎日飲んでいます」「本当ですか？」と聞かれますが、薬を飲んでいてコントロールがうまくいっていないのには理由があります。このような人はたくさんいますが、それは副腎からコルチゾールが過剰に分泌されているからです。コルチゾールの悪影響について少しお話ししましょう。この人口は非常に多いです。私たちは実際に何かできることがあります。なぜなら、これらの人々を助ける可能性のある治療法があるからです。
質問： CATALYST 試験では、この集団における高コルチゾール血症の治療にミフェプリストンを使用するかどうかを評価しています。この薬の作用と糖尿病患者に対する潜在的な利点について説明していただけますか?
ラルフ・デフロンゾ: それで、私たちは、複数の薬を服用してコントロールが不十分な人々の大きなグループを特定しましたが、コルチゾールまたは過剰なコルチゾールがここで役割を果たしているようです。最初の質問は、コルチゾールがなぜ悪いのかということです。文献を調べてみると、コルチゾールがインスリン抵抗性と筋肉量の増加を引き起こすという非常に優れた研究が実際に行われています。もちろん、これは糖尿病患者にとって非常に悪いことです。なぜなら、遺伝的問題の一部はインスリン抵抗性だからです。コルチゾールは肝臓でインスリン抵抗性を引き起こします。肝臓による過剰なグルコース生成は問題です。また、コルチゾールはβ細胞の機能、つまりインスリン分泌能力を妨げます。つまり、これらは糖尿病患者に存在する3つの大きな欠陥であり、遺伝的要因とは無関係にコルチゾールがこれらの欠陥を悪化させます。したがって、なぜ耐糖能が低いのか、そしてなぜこれらの人々のコントロールがそれほど難しいのかをよく理解しています。
さて、これらの人々において高コルチゾール血症が重要な役割を担っていることを明らかにできたとしたら、私たちは何かできるでしょうか。最も重要なのは、腹部の画像検査を行い、副腎を調べることです。腺腫があり、コルチゾールを過剰分泌している場合、もちろん、これを治療するには腺腫を除去する必要があります。CATALYST 研究では、高コルチゾール血症の患者の約 4 分の 1 に腺腫があり、機能亢進しているようです。残りの 4 分の 3 は副腎過形成のみで、副腎が過剰分泌しています。では、これをどのように治療できるでしょうか。1 つの方法は、糖尿病の薬、血圧の薬、脂質低下薬を追加することですが、高コルチゾール血症を本当に取り除く何かを追加した方が簡単ではないでしょうか。
触媒の2番目の部分は、高コルチゾール血症と診断された人々を対象に、すでに承認されている薬剤で治療することです。これは非常に重要なことですが、クッシング病に伴う高血糖の治療薬として食品医薬品局によってすでに承認されています。 [mifepristone (Korlym; Corcept Therapeutics)] そして [mifepristone] グルココルチコイド受容体拮抗薬です。コルチゾールレベルが高いと、コルチゾールは受容体と相互作用して、先ほどお話ししたような悪影響を及ぼさなければなりません。そこで、コルチゾールが受容体と相互作用する能力を阻害し、コルチゾールの拮抗作用を軽減します。さて、先ほど申し上げたように、CATALYST 研究のパート 2 では、ミフェプリストンである Korlym の効果を調べます。私は Korlym と発音するのが好きです。発音がずっと簡単なので。パート 2 は現在進行中です。この欠陥である高コルチゾール血症を特定したので、グルココルチコイド受容体をロックすることで耐糖能を改善できるかどうかを見極める必要があります。また、高血圧の発生率が高いこともわかっています。これらの人々の多くは 2 〜 3 種類の降圧剤を服用していますが、薬の服用量を減らして血圧をコントロールすることはできるでしょうか。 [mifepristone]一つ重要なことは [mifepristone] 干渉もする [and blocks] プロゲステロン受容体に作用します。女性の場合、子宮内膜肥厚や膣出血を引き起こす可能性があります。これは潜在的なマイナス面です。先ほど言ったように、ほとんどの女性には起こりませんが、一部の女性には問題となる可能性があります。結腸の継子のようなものが発達しています。これは鎮痛剤です。 [(Corcept Therapeutics)]これはプロゲステロン受容体をブロックしないグルココルチコイド受容体に非常に特異的です。繰り返しますが、これらは現在進行中の試験です。これはレラコリラントを使用した GRAY 研究です。その結果は発表されたばかりです。かなり印象的です。したがって、膣出血のある女性に見られる中間子宮内膜肥厚の問題を回避する別の種類の世代が存在する可能性があります。
1720014168
#CATALYST試験ではコントロール不良の糖尿病患者の24に高コルチゾール血症が見られ新たな治療の道が開かれた
2024-07-03 13:35:08