多施設共同研究により、アフリカ系によく見られる遺伝子変異が、糖尿病網膜症を含む糖尿病合併症のリスク増加と関連していることがわかった。ヒト研究と健康記録データの分析結果によると、G6PD欠乏症（G6PDdef）につながる遺伝子変異を持つ人は、広く使用されている血糖値の臨床マーカーであるHbA1c値の低下と関連しているため、糖尿病の診断と糖尿病合併症の予防に必要な治療が遅れる可能性がある。この研究では、rs1050828と名付けられた特定の変異、またはリスク対立遺伝子が強調された。
研究チームは、G6PD欠乏症を引き起こす遺伝子変異の検査により、臨床医による糖尿病の診断と治療の方法が改善され、ヨーロッパ系とアフリカ系の人々の糖尿病合併症に関する長年観察されてきた格差を縮小するのに役立つ可能性があると示唆している。
「この発見は、米国および世界中の何百万人もの患者の糖尿病管理方法に変化をもたらす可能性があります」と、ヴァンダービルト大学医療センター（VUMC）のトッド・エドワーズ博士は述べています。「糖尿病の合併症を予防するためにこの知識を活用する最善の方法を確立するには、医療経済や政策研究、臨床試験など、さらに多くのことを行う必要があります。今、そのプロセスを開始できます。」
エドワーズは、チームが発表した論文の共同責任著者である。 ネイチャーメディシン 題名「G6PDにおける適応選択と糖尿病合併症の差異研究チームは論文の中で、研究結果が「G6PDdefリスクアレルを持つ人が標準治療を受けると、G6PDdefリスクアレルを持たない人に比べて糖尿病合併症の発症率が高くなることを示している」と結論付けている。
エドワーズ氏と共同責任著者のアユシュ・ギリ博士は、ともに退役軍人省テネシーバレー医療システムに所属する VUMC の教員です。この研究は、米国退役軍人省のミリオン退役軍人プログラム (MVP)、エモリー大学医学部、およびジョセフ・マクスウェル・クレランド・アトランタ VA 医療システムの同僚と共同で行われました。
糖尿病網膜症は、眼球の奥にある網膜血管と神経の損傷が原因で、永久的な視力喪失を引き起こす可能性があります。この疾患はこれまで一塩基多型 (SNP) と関連付けられてきましたが、これらの関連性は主にヨーロッパ系およびアジア系の個人を対象に研究されてきました。また、著者らが指摘しているように、「現在、糖尿病網膜症と関連している遺伝子座はごくわずかですが、糖尿病網膜症および増殖性糖尿病網膜症 (PDR) の双子に基づく遺伝率の推定値は 18% から 52% です。」
共同著者アユシュ・ギリ博士 [Vanderbilt University Medical Center]糖尿病とその合併症の有病率には人種差があると著者らは続けて述べ、ある最近の研究では、米国における糖尿病性網膜症の有病率は非ヒスパニック系白人で24.4%、非ヒスパニック系黒人で34.4%と推定されている。糖尿病患者の中には網膜症を発症する人と発症しない人がいる理由をより深く理解するため、研究者らは糖尿病患者197,000人以上を対象に、祖先を合わせたゲノムワイド関連研究（GWAS）を実施。この中には、糖尿病性網膜症を患っていた68,000人以上も含まれている。
研究者らは、MVP、UKバイオバンク、VUMCのBioVUバイオリポジトリ、ボストンのマサチューセッツ総合病院ブリガムバイオバンクからの電子健康記録（EHR）とゲノムデータ、および2019年の研究の要約統計を利用した。結果として得られた研究は、これまでに実施された糖尿病網膜症の遺伝率に関する祖先別層別SNPベースの推定としては最大規模となり、非ヒスパニック系アフリカ人（NH-AFR）祖先を持つ前例のない数の個人（46,000人超）が含まれていた。「糖尿病網膜症の症例と糖尿病の対照を識別するEHRベースのアルゴリズムを使用して、糖尿病網膜症の複合祖先GWASを実施し、合計68,169の症例と129,188の対照を対象としました」と著者らは説明した。 「NH-AFR 祖先の個人は、米国の人口と比較して MVP で過剰に代表されており、NH-AFR 祖先の個人における糖尿病網膜症の遺伝的構造を前例のない規模で調査することが可能になります。」
グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、アフリカ人と一部のアジア人にのみよく見られるが、重度のマラリアに対する防御として進化した可能性があると研究チームは述べている。G6PDdef は赤血球の寿命の短縮と関連しており、HbA1c レベルは低下するが、血糖値は低下しない。しかし、この「不一致」により、高血糖の本当の程度が隠される可能性がある。G6PDdef 変異を持つ人の場合、HbA1c レベルは血糖値を系統的に過小評価する。著者らが指摘したように、「アフリカ系の人では糖尿病の合併症の発生率が高い」。
研究チームが新たに報告した研究では、糖尿病網膜症に関連する、これまで報告されていなかった染色体座位9つが検出され、その中には、糖尿病合併症の人種差の一部を説明する可能性のある進化適応遺伝子変異rs1050828が含まれていると研究チームは示唆した。「私たちは、NH-AFR祖先の人々の糖尿病合併症の人種差に影響を与える可能性のある進化適応遺伝子変異を含む、糖尿病網膜症に関連する、これまで報告されていなかった9つの座位を検出しました」と研究チームは記している。
左から、ジョセフ・ブリーヤー博士、トッド・エドワーズ博士 [Photo by Susan Urmy]研究チームは分析の一環として、NIHが後援する「糖尿病における心血管リスク管理行動（ACCORD）」臨床試験の参加者における糖尿病合併症リスクに対するG6PDdefの効果を調査した。この臨床試験では、2型糖尿病を患う1万人以上の成人における厳格な糖尿病管理が心血管イベントに与える影響を評価した。
彼らの分析により、G6PDdefを持つ非ヒスパニック系アフリカ系の人は、HbA1c値を下げるための標準治療を受けているにもかかわらず、この変異を持たない人に比べて、糖尿病の2つの合併症（糖尿病性網膜症と糖尿病性腎症）を発症する可能性が有意に高いことが判明した。「糖尿病性網膜症または糖尿病性腎症の複合アウトカムと、他の2つの糖尿病合併症は、投薬レジメンに関係なく、ACCORD臨床試験データにおけるG6PDdefリスクアレルと有意に関連していた」と彼らはさらに報告した。
研究チームはMVPデータの分析結果を概説し、「男性の場合、G6PDdefリスクアレルにより糖尿病網膜症リスクが2.39%（総影響、P -16）増加すると推定した」とも述べています。また、MVP参加者のほとんどは男性ですが、女性でも同様の結果が確認されました。
この遺伝子変異の有病率に基づき、研究者らは、糖尿病を患う米国内の非ヒスパニック系アフリカ系男性の 25 万人以上と女性の 50 万人以上が、ある程度の G6PD 欠損症を患っている可能性があると推定した。「対立遺伝子頻度は 8% から 12% で、NH-AFR 系の男性の約 160 万人から 240 万人と女性の 310 万人から 450 万人がこの対立遺伝子を持っている」と研究チームは記している。「米国では NH-AFR 系の糖尿病有病率が 20% にも達することを考慮すると、NH-AFR 系の男性約 27 万人と女性約 51 万人が糖尿病を患っており、rs1050828 遺伝子型由来のある程度の G6PD 欠損症を患っていると推定される。」
彼らの数字は、rs1050828 G6PDdef 変異体が原因で、米国では最大 65 万人の非ヒスパニック系アフリカ系の人々で糖尿病の診断が遅れたり、未診断のままになったりする可能性があると推定した以前の研究とほぼ一致していると彼らは示唆した。「G6PDdef リスクアレルによる糖尿病性網膜症の過剰リスクは、糖尿病のある NH-AFR 系の 1,000 人あたり 118 人であるため、米国の NH-AFR 系の人々の糖尿病性網膜症症例のほぼ 12% は G6PDdef リスクアレルに起因すると推定されます。」
HbA1cはほとんどの人にとって高血糖の指標として有効だが、G6PD欠損症などの酵素機能に影響を与える遺伝性疾患を持つ人には有効ではないと、VUMCの産婦人科助教授であるギリ氏は指摘する。「HbA1cが糖尿病のスクリーニングと管理に広く使用されていなかったら、このような結果は見られなかっただろう」と同氏は言う。
「この発見は、何百万人もの人々の糖尿病管理に影響を与える可能性があるが、生物医学研究に多様な集団を含めることの重要性も浮き彫りにしている」と、論文の筆頭著者で、国立衛生研究所（NIH）の国立環境衛生科学研究所の博士研究員であるジョセフ・ブリーイヤー博士は述べた。「過小評価されている個人を含めることで、健康の結果に影響を与える遺伝子変異を特定できる」
研究者らは、「包括的なスクリーニングと、それに続く標準治療（おそらくHbA1c目標値ではなく血糖値に重点を置く）により、米国だけでも、非ヒスパニック系アフリカ系の人々における糖尿病網膜症の約12％と糖尿病性神経障害の9％を回避できる可能性がある」と結論付けている。研究者らは、HN-AFR祖先の229人ほどをスクリーニングするだけで、糖尿病網膜症を1例予防できると推定している。「あるいは、糖尿病と診断されたNH-AFRの人々だけをスクリーニングした場合、診断後の治療を調整することでG6PDdefリスクアレルの影響が完全に緩和されるという楽観的な仮定のもと、わずか44人をスクリーニングするだけで、糖尿病網膜症を1例予防できる可能性がある」
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#遺伝子変異が糖尿病合併症の祖先関連差異と関連
2024-06-25 23:45:40