まれな肝臓がんの原因は意外なもの

新たな研究により、線維層状癌と呼ばれるまれな癌種が明らかになった。

多くのがんの原因を特定するのは非常に困難であり、多くのがんは複数の原因から発生しているようです。しかし、線維層状がん (FLC) は、科学者が原因を突き止めたと考えられていたがんの 1 つです。

あ 稀で現在不治の病 FLCは、小児、青年、若年成人の肝臓を侵す病気で、19番染色体の小さな欠失が2つの遺伝子の融合を引き起こすことで発症します。この発見は、2014年にロックフェラー大学のサンフォード・M・サイモン研究室でなされました。サイモンの当時10代の娘、エラナは数年前に肝臓病と診断されていただけでなく、この融合を発見したチームのリーダーでもありました。

1つの遺伝子はDNAJB1で、細胞の恒常性を促進する熱ショックタンパク質を生成し、もう1つはPRKACAで、細胞の代謝機能の鍵となるタンパク質キナーゼA（PKA）の触媒サブユニットを生成する。 キナーゼ他の多くの分子を修飾する遺伝子は、多くの癌の進行に関与していることが示唆されている。

過去 10 年間、この融合により PKA にフランケンシュタインのような変化が生じ、細胞に大混乱が生じたと考えられてきました。現在、サイモン研究室の研究者は驚くべき発見をしました。融合タンパク質は、通常のキナーゼとまったく同じように機能します。しかし、触媒サブユニットに付加物を含む細胞は、過剰な量のキナーゼを生成します。これが本当の原因です。

「がんを引き起こすのは、実はPKAと呼ばれるタンパク質の過剰発現なのです」と、サイモン氏が率いる細胞生物物理学研究所の博士研究員で筆頭著者のマハサ・シラニ氏は言う。「これらの発見は、幅広いがんの進行経路を明らかにし、新たな治療の可能性を提供する可能性を秘めています。」

この研究は がん研究。

抑制の欠如

シラニの研究は、ニューメキシコ州立大学の生化学者バーバラ・ライオンズの研究室で博士課程の学生および助手として働いていた頃から、融合遺伝子の仕組みをより深く理解することを目指してきました。ライオンズの研究は、自身の息子がこの病気と診断されたことがきっかけでした。エラナ・サイモンや他の多くの患者と同様に、彼女の息子ジャクソン・クラークも、サイモン研究室でこの病気を研究するために自分の人生を犠牲にしました。 最初の記事 昨年、研究室から出版されました。クラーク氏はFLCで亡くなりました。

今回の研究では、シラニ氏は質量分析法、生化学、免疫蛍光法を用いてFLC患者の腫瘍組織サンプルを分析し、患者の腫瘍組織中のタンパク質レベルを定量化した。また、正常な肝臓組織と比較した。

さらに詳しく調べたところ、腫瘍細胞には分子の不均衡があることがわかった。つまり、触媒タンパク質の量が、通常触媒タンパク質を抑制して局在化させる阻害タンパク質の数を上回っているのだ。この過剰は細胞に2つの重大な影響を及ぼす。1つはPKAの活動が抑制されずに増大すること。もう1つはPKAが細胞内を自由に動き回り、核など通常ではアクセスできない場所で大混乱を引き起こすことである。

シラニの研究結果は、活性触媒サブユニットが阻害成分を無効にするという事実こそが重要であり、キナーゼ自体の構造変化ではないことを示している。

この理論を検証する中で、研究者らは、通常のキナーゼの量を増やすだけで、ヒトの肝細胞で病気を再現できることを発見した。また、一部の患者では、同じキナーゼであるPRKACAの先端にまったく異なる遺伝子が融合していることも発見した。これは、病気の実際の原因がキナーゼに追加された余分な部分に起因するものではないことを示している。

「PRKACA 遺伝子に何を融合させたかは重要ではないことを私たちは示しました。DNAJB1 または ATP1B1 である可能性があり、あるいは何もない可能性もあります。つまり、タンパク質発現が高い PRKACA だけである可能性があります」と彼女は言います。「どの状況でも同じ癌の表現型が生まれます。」

研究者らは、独自のツールを使って自分たちの発見を裏付けました。過去 10 年間、サイモン ラボは線維ラメラ組織リポジトリを運営してきました。研究者らがサンプルを調べたところ、線維ラメラ組織に似ているものの PRKACA との融合がない患者 4 名が見つかりました。代わりに、彼らが見つけた唯一の変化は阻害タンパク質の喪失であり、これは、触媒サブユニットの量と調節成分の相対量が疾患形成の重要な要因であるというさらなる証拠となりました。

将来に向けて

この発見は、潜在的に 最初の治療法 シラニ氏は、FLCの治療には腫瘍の外科的切除以外に選択肢はないと言う。（一般的なFLC患者に利用可能な治療法 肝臓がん 完全に異なる分子プロファイルを持つ FLC には役に立ちません。

1 つのアイデアは、薬剤阻害剤が結合できる DNAJB1 タンパク質上の結合部位を特定することです。もう 1 つのアイデアは、PKA の発現を抑制することです。現在、研究室では両方の可能性を調査しています。

後者のアプローチは FLC 以外にも可能性があるとシラニ氏は言う。なぜなら PKA の調節異常は他の多くの疾患と関連しているからだ。例えば、クッシング症候群を引き起こす副腎腫瘍は、まさに同じ触媒サブユニットである PRKACA の変異の結果である。

潜在的な FLC 治療法と同様に、鍵となるのは、タンパク質生成の噴出が細胞を破壊する前に、PKA 生成の下流のシグナル伝達プロセスを妨害することだ。

シラニ氏はまた、変異した遺伝子によって生成されるタンパク質レベルを測定することが、さまざまながんをよりよく理解するための第一歩になるかもしれないと示唆している。「おそらく、タンパク質のレベルまたは場所の増加自体が原因なのでしょう。」

この発見は、病気の発症機序全般を解明する可能性がある。これは、罹患する人が非常に少ないため重要ではないとみなされることが多い希少疾患を調査する多くの重要な理由の 1 つだとサイモン氏は言う。

「希少疾患を研究する理由はたくさんある」と彼は言う。「希少疾患の多くは非常に正確に特徴付けられており、迅速な進歩が可能であり、その結果は一般的な疾患に一般化できることが多い。例えば、私たちは希少な小児がんの研究から「腫瘍抑制因子」の概念を学んだ。 網膜芽細胞腫。」

「また、病気をより正確に定義していくと、単一疾患だと考えられていたものの多くが、実は共通の特徴やメカニズムを持つさまざまな希少疾患の集合体であることがわかってくると思います」と彼は付け加えた。

ソース： ロックフェラー大学