分子標的を活性化すると老化の複数の特徴が逆転する

本日発表された研究は、 細胞は、通常老化の始まりとともに抑制されるテロメラーゼ逆転写酵素 (TERT) の生理学的レベルを回復する小分子化合物を特定しました。高齢の実験モデルで TERT レベルを維持することで、細胞の老化と組織の炎症が軽減され、新しいニューロンの形成が促進されて記憶力が向上し、神経筋機能が強化されて筋力と協調性が向上しました。

研究者らは、TERT はテロメアを延長するだけでなく、神経新生、学習と記憶、細胞老化、炎症を司る多くの遺伝子の発現に影響を与える転写因子としても機能することを示している。

「TERT のエピジェネティック抑制は、学習、記憶、筋肉のパフォーマンス、炎症に関わる遺伝子を調節することで、老化の始まりに見られる細胞衰退に大きな役割を果たします」と、責任著者で癌生物学教授のロナルド・デピニョ医学博士は述べています。「若々しい TERT レベルを薬理学的に回復させることで、これらの遺伝子の発現を再プログラムし、認知力と筋肉のパフォーマンスを改善し、多くの加齢性疾患に関連する特徴を排除しました。」

の損失 TERT 複数のメカニズムを通じて老化と関連している

老化は、機能的および生理的衰退に影響を及ぼすさまざまなエピジェネティックな変化と関連しています。老化の特徴の 1 つは、安定性を維持するのに役立つ染色体の末端構造であるテロメアが徐々に短くなることです。フリーラジカルもテロメア配列を変更したり、損傷を与えたりすることがあります。

テロメアが極端に短くなったり変化したりすると、継続的な DNA 損傷反応が引き起こされ、細胞老化につながる可能性があります。細胞老化とは、細胞が炎症性因子を放出し、組織損傷を引き起こし、老化やがんを促進する現象です。

テロメラーゼはテロメアの合成と延長を担うタンパク質複合体である。しかし、テロメラーゼの活性は、エピジェネティックサイレンシングによって時間とともに低下する。 TERT特に、自然な老化やアルツハイマー病、その他の加齢に伴う疾患の発症時に顕著です。

デピニョ研究室は以前、 TERT 遺伝子 生きている 早期老化を引き起こし、 TERT 再活性化。研究者らはまた、ニューロンや心臓細胞などの特定の細胞が、テロメアの合成に必要な通常の細胞分裂を経ずに若返ることも観察した。

彼らの観察から、TERT にはテロメア合成以外の機能があり、全体的なテロメラーゼ レベルが老化プロセスにおいて重要であるという仮説が立てられました。これらの発見に基づき、DePinho 氏と筆頭著者の Hong Seok Shim 博士が率いる研究者は、TERT レベルを回復させる薬の開発を目指しました。

小分子がTERTレベルを回復させ、老化の特徴を逆転させる

65万種類以上の化合物をハイスループットスクリーニングした結果、エピジェネティックにTERTを抑制解除する小分子TERT活性化化合物（TAC）が同定されました。 TERT 遺伝子を修復し、若い細胞に存在する生理学的発現を回復します。

75歳以上の成人に相当する前臨床モデルでは、TAC治療を6か月間受けた結果、海馬（記憶中枢）に新しいニューロンが形成され、認知テストの成績が向上しました。さらに、学習、記憶、シナプス生物学に関与する遺伝子が増加し、TERTが多様な遺伝子を制御する転写因子複合体と相互作用し、その活性を制御する能力と一致しています。

TAC治療は、血液と組織サンプルの両方で炎症老化（複数の疾患に関連する炎症マーカーの加齢に伴う増加）を大幅に減少させ、また、 16ページ 老化の重要な因子である遺伝子。

TAC はこれらのモデルの神経筋機能、協調性、握力、スピードを改善し、加齢とともに筋肉量、筋力、パフォーマンスが自然に悪化する症状であるサルコペニアを改善しました。

さらに、ヒト細胞株におけるTAC処理は、テロメア合成を増加させ、テロメアにおけるDNA損傷シグナルを減少させ、これらの細胞の増殖能を延長させ、TACの活性を実証した。 エクスビボ 人間モデル。

「TAC は中枢神経系を含むすべての組織に容易に吸収されるため、これらの前臨床結果は有望です。しかし、長期治療戦略におけるその安全性と活性を適切に評価するには、さらなる研究が必要です」とデピニョ氏は述べた。「しかし、老化プロセスを促進する分子メカニズムに対する理解が深まったことで、実行可能な薬物ターゲットが発見され、さまざまな主要な加齢性慢性疾患の原因を阻止する機会を模索できるようになりました。」

この研究は、国立衛生研究所 (R01 CA084628、P30 CA016672、S10 RR029552)、G. Harold and Leila Y Mathers 慈善財団、および Belfer Family Foundation Neurodegeneration Consortium の支援を受けて行われました。この研究は、スクリプス研究所の Peter Schultz 氏と Michael Bollong 氏との共同研究です。