難聴は最も一般的な障害の 1 つであり、10 億人以上が難聴に苦しんでおり、出生児 1,000 人中約 1 ～ 2 人が先天性難聴を持って生まれていると推定されています。したがって、新生児スクリーニングが新生児スクリーニング プログラムの不可欠な要素であることは驚くことではありません。
難聴は、耳の感染症を含むさまざまな環境要因や遺伝要因によって生じる複雑な症状です。多くの場合、難聴は、音を脳に送られる電気信号に変換する耳のプロセスの欠陥または病理を示す症状として現れます。先天性難聴の約 50～60% にあたる大多数は遺伝的原因によるものと広く推定されています。さまざまな集団において、遺伝子変異が重要な役割を果たしています。たとえば、GJB2 遺伝子の変異は、コーカサス人、アジア人、ヒスパニック系の集団における難聴の最も一般的な遺伝的原因です。アフリカでは、MYO15A 遺伝子と ATP6V1B1 遺伝子がより頻繁に関係しています。合計で、24 を超える遺伝子が難聴の遺伝的原因に関連付けられています。ゲノム変異に加えて、ミトコンドリアの遺伝子欠陥も聴覚障害につながる可能性があります。遺伝子変異は、薬剤などの他の要因との複雑な相互作用にも関与している可能性があります。 例えば、ミトコンドリア MTRNR1 遺伝子によく見られる遺伝子欠陥は、結核の治療に広く使用されているアミノグリコシド系抗生物質を投与すると、難聴になりやすくなる可能性があります。
難聴の遺伝的原因の根底には遺伝子欠陥の修正があるため、遺伝子治療とゲノム編集は難聴の遺伝的または遺伝的原因に対する新たな治療法の 1 つとして注目されています。遺伝子治療では通常、機能不全の遺伝子を正常または機能的な遺伝子に置き換えたり補充したりします。このような置き換えや補充には、さまざまな分子アプローチが広く使用されています。
ウイルスベクターに加えて、高度な非ウイルス法が遺伝性難聴の遺伝子治療に革命をもたらしています。脂質ナノ粒子 (LNP) は核酸をカプセル化して細胞膜と融合することで遺伝子送達を促進し、効率的で標的を絞った遺伝子移入を可能にします。エレクトロポレーションは、制御された電気パルスを使用して細胞膜を一時的に透過させ、遺伝物質を直接取り込むことを可能にします。CRISPR-Cas9 などの最先端のゲノム編集技術は、RNA 誘導エンドヌクレアーゼ活性を介して特定の DNA 配列を正確に変更し、標的遺伝子の破壊または修正を可能にします。これらの方法論は総合的に、難聴の根底にある遺伝的欠陥を正確かつ効率的かつ永続的に修正する可能性を高めます。広く使用されているアプローチの 1 つは、細胞内に送達する必要がある大きな遺伝物質 (カーゴと呼ばれる) をパッケージ化できるウイルスベクターです。アデノ随伴ウイルス (AAV) は、この目的で最もよく研究され、広く使用されているベクターの 1 つです。 AAV には、人間の病気を引き起こさない安全なベクターであること、分裂細胞と非分裂細胞の両方に感染できることなど、いくつかの利点があります。そのため、遺伝子編集の対象となる細胞の範囲が広くなります。
Nature Medicine に最近発表された報告書で、中国の研究者らは、少なくとも 1 つの遺伝性難聴に対して遺伝子治療を使用することに向けた初期の展望を示しています。復旦大学の研究者らは、中国のいくつかの研究および臨床センターと共同で、遺伝性難聴 9 として知られる OTOF 遺伝子が関与する遺伝性難聴の一種を遺伝子治療が効果的に治療できる可能性があると提唱しました。OTOF 遺伝子の変異は、遺伝性難聴のすべての症例の約 2 ～ 8% を占めています。この臨床試験では、研究者らは、無害なウイルスを使用して患者の耳に健康な OTOF 遺伝子を挿入する目的で、アデノ随伴ウイルス ベクターを使用しました。すべての患者で両耳の聴力の改善が見られました。最初は片耳で実施されましたが、この研究は 5 人の小児患者を対象に両側 (両耳) 治療をテストするために拡大されました。
報告書の研究者らは、重篤な副作用は見られなかったとしているが、記録された36件余りの軽微な副作用のうち、最も多かったのは、体内の組織損傷の指標である乳酸脱水素酵素値の上昇を除けば、リンパ球数とコレステロール値の増加であった。聴力検査では、報告されたすべての患者で大幅な改善が見られ、すべての患者が会話を理解し、音源を突き止める能力を取り戻した。有望な結果は、AAV遺伝子治療が遺伝性難聴の治療に安全かつ効果的であることを示している。
初期の結果は有望ではあるものの、アデノ随伴ウイルスベクターには独自の注意点がある。第一に、免疫系がウイルスを認識して排除するため、免疫を与えられた人では効果が低くなる。また、初回投与でウイルスに対する抗体が生成されるため、遺伝子治療ベクターの再投与も制限される。これまでの研究では、患者の約5分の1から3分の1がAAVに対する中和抗体を持っていることが示唆されている。
本報告書は、短期間の追跡期間に研究され報告された患者数が少ないという制限があります。しかし、臨床試験が進行中であり、患者のより長期的な追跡データがまもなく利用可能になることは励みになります。結果は励みになり、大きな希望を与えてくれますが、難聴に対する遺伝子治療が健全な未来への道を切り開いていると断言できるほどの確固たる根拠はまだありません。
(ヴィノド・スカリアはヴィシュワナート・キャンサー・ケア財団のコンサルタントであり、ラフル・ボヤールはカルキノス・ヘルスケアの上級科学者です。意見は個人的なものです)
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#遺伝子治療は難聴患者に希望を与える
2024-06-16 00:30:00