マサチューセッツ総合病院ブリガム（MGB）ヘルスケアシステムの創設メンバーであるマサチューセッツ総合病院（MGH）の研究者による新しい研究により、心筋梗塞（MI）後の人間の心臓の再生を助ける重要なステップが明らかになった。
研究者らは初めて、ゼブラフィッシュとマウスの損傷した心臓における瘢痕組織の形成を比較し、哺乳類の心臓に多大なダメージを与える永久瘢痕を回復させる可能性のある方法を発見した。研究結果は Nature Communications 誌に掲載されている。
我々は、ゼブラフィッシュと哺乳類の瘢痕組織の形成における非常に基本的な違いを直接比較し、明らかにした初めての研究です。我々の研究結果は、心筋梗塞後の瘢痕を回復させる新たなターゲットの可能性を示唆しており、これはこれまで示されたことはありませんでした。」
エマン・A・アカム・バクスター博士、主執筆者、MGH心臓血管研究センター研究者、ハーバード大学医学部医学科講師
心筋梗塞は、大量の心臓細胞の死を引き起こします。損傷を修復するために、体は損傷した細胞や死んだ細胞を瘢痕組織に置き換えます。瘢痕組織は当初、心臓を無傷に保つのに役立っています。しかし、最終的に瘢痕組織は心筋の永久的な一部となり、心臓が血液を送り出す効率が低下します。心臓が酷使されると瘢痕組織が拡大し、永久的な心臓損傷につながります。
心臓損傷後に永久的な瘢痕組織が形成されるのは、すべての哺乳類の特徴です。しかし、ゼブラフィッシュは損傷後に瘢痕組織を完全に除去し、心臓細胞が再生して健康な心臓が完全に再生するためのスペースを確保するという驚くべき能力を持っています。
「研究者たちは長年、この現象を説明するためにゼブラフィッシュの心臓にある心筋細胞と免疫細胞の特性に注目してきた」と論文の筆頭著者である医学博士デビッド・ソスノヴィク氏は説明した。
「しかし、ゼブラフィッシュのコラーゲン瘢痕の性質を特徴付ける研究はこれまで行われていませんでした。アカム・バクスター博士の合成化学と分析化学の専門知識により、私たちはこの問題に新たな角度からアプローチすることができました。」
これまで、ゼブラフィッシュの小さな心臓における瘢痕組織の形成を画像化によって調べることはできなかった。この研究のために、研究者らはまず、TMR-O と名付けた分子画像プローブを開発し、ゼブラフィッシュと心臓損傷のマウスモデルの心臓内部の瘢痕の詳細を観察できるようにした。
瘢痕組織はコラーゲンで構成されています。コラーゲンはタンパク質の長い鎖で、互いに結合して繊維を形成し、瘢痕組織に構造と安定性を与えます。コラーゲン分子の結合プロセスは架橋と呼ばれます。
「架橋コラーゲンは、タンパク質の長い鎖が互いに結合したネットワークだと考えてください」とアカム・バクスター氏は説明する。「各タンパク質鎖の複数のポイントに手を当てて、反対側の鎖を握手のように握り締めます。」
研究者らが開発したプローブはそれぞれの手に結合し、コラーゲンがどのように架橋されているかを蛍光で示した。
研究者たちは長い間、コラーゲンの架橋の程度が瘢痕が吸収されるか永久的かの鍵であると信じてきました。しかし、MGHの研究者たちがその仮説を検証したところ、心臓損傷後のゼブラフィッシュとマウスの架橋の量は同様であることがわかりました。しかし、架橋の種類は異なっていました。
「マウスの心臓では、コラーゲン架橋の化学的性質が高度に成熟しており、体内の抗線維化酵素によって分解できない構造を形成していました。
「対照的に、ゼブラフィッシュの架橋は、より緩い握手に似ていました」とアカム・バクスター氏は言う。「ゼブラフィッシュの心臓の架橋は、化学的に未熟な形で存続し、分解される可能性があり、これにより線維性瘢痕が再吸収され、再生した心臓細胞に置き換わることができました。」
さらに著者らは、マウスの心臓で形成される架橋はマウスのコラーゲン鎖の化学修飾（リジン水酸化）の結果であり、ゼブラフィッシュの心臓では同じ程度には起こらないことを示した。
この変化はリシルヒドロキシラーゼ 2 と呼ばれる酵素によって行われ、この酵素は線維症の病気における他の臓器の永久的な瘢痕化に関連しています。
「心臓発作の文脈でこの酵素を阻害することの効果を研究した人は誰もいません」とアカム・バクスター氏は言う。彼女の研究チームは、この酵素を阻害することで心筋梗塞後の心臓の永久的な瘢痕化を効果的に防ぐことができるかどうかを研究している。研究者らは、他の臓器の瘢痕組織を元に戻せるかどうかも調査する予定である。
「心筋梗塞後の瘢痕化に起因する死亡者数と心不全の数は驚異的です」とアカム・バクスター氏は言う。「線維性疾患も膨大な数の死亡原因となっています。複数の臓器の瘢痕組織を回復させる共通の特徴を見つけることができれば、多くの命を救うことができる可能性があります。」
「この研究は極めて学際的であり、MGH のユニークな研究環境によって可能になりました」と、マルティノス バイオメディカル イメージング センターの心臓血管イメージング プログラムを率いるソスノビック博士は説明します。「心臓血管研究センター、イメージング イノベーション研究所、マルティノス バイオメディカル イメージング センターの研究者はそれぞれ異なるスキルを持ち寄ってくれたので、協力してこの難しい科学的問題に取り組むことができました。」
アカム・バクスター博士は、研究の成功に極めて重要なサポートを提供してくれたピーター・キャラバン博士とフアン・マヌエル・ゴンザレス・ローザ博士に特に感謝していると述べました。
彼女はさらに、MGH の心臓病学部門と放射線学部門のリーダーシップが物理学者にとって非常に協力的な環境を作り出したと指摘し、「化学者として、化学の基本的な疑問を調査し、同時に人間の健康に非常に関連のある研究を行うことができる環境で働けることは非常に満足のいくことです」と述べました。資金提供: この研究の主な資金は、国立衛生研究所とマサチューセッツ総合病院からの助成金によって提供されました。
ソース：
ジャーナル参照:
アカム・バクスター、EA、 等 （2024）再生心筋および不可逆的梗塞心筋におけるコラーゲンの酸化と架橋のダイナミクス。 ネイチャーコミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-024-48604-7。
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#研究により心筋梗塞後の心臓再生を助ける重要なステップが明らかに
2024-06-11 02:50:00