バーミンガム大学の研究者らによる研究では、PEPITEM（経内皮遊走ペプチド阻害剤）として知られる天然ペプチドが、骨粗鬆症や骨量減少を特徴とするその他の疾患の有望な治療法となる可能性があり、既存の薬剤と比較して明確な利点をもたらす可能性があることが示唆されています。
PEPITEM は 2015 年にバーミンガム大学の研究者によって初めて特定されました。 研究チームの最新の研究は、加齢に伴う筋骨格疾患の影響を逆転させるための新規かつ早期の臨床介入としてPEPITEMを使用できる可能性があることを初めて示した。 彼らが報告した研究では、PEPITEMが動物疾患モデルにおいて骨の石灰化、形成、強度を高め、骨量の減少を逆転させることが実証されました。
炎症と血管生物学の准教授であるヘレン・マクゲットトリック博士は、「最も一般的に使用されている薬であるビスホスホネートは破骨細胞の作用をブロックすることで作用しますが、PEPITEMは破骨細胞の能力に影響を与えることなく、骨形成に有利にバランスを変えることによって作用します」と述べています。正常な骨のリモデリングを通じて、損傷した骨組織や弱い骨組織の領域を吸収します。」
マクゲトリックはシニアであり、チームが発表した論文の責任著者である。 セルレポート医学。 彼らの論文では、「骨修復の治療法: 同化オステオペペプチドであるPEPITEMを利用して、骨の成長を促進し、骨量の減少を防ぐ研究者らは、「PEPITEM は、過度の骨量減少を伴う疾患の管理において、内因性の同化経路を促進して骨の再構築を誘発し、骨代謝の不均衡を是正する代替治療オプションを提供します」と結論付けています。
骨は生涯を通じて常に形成、再形成、再構築され、骨を形成する骨芽細胞と骨を破壊する破骨細胞という 2 種類の細胞間の複雑な相互作用により、人間の骨の最大 10 パーセントが毎年入れ替わります。 「骨は非常に活動的な臓器であり、生涯を通じて骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収が継続的に行われます」と著者らは説明した。 「骨の再構築のプロセスは、構造の完全性を維持し、損傷を修復し、活動と負荷の変化に対応するために協調して機能する骨芽細胞、破骨細胞、骨細胞間のクロストークによって調整されます。」
この緊密に調整されたプロセスの障害は、過剰な骨破壊を示す骨粗鬆症、関節リウマチ、癌骨転移、または異常な骨成長を特徴とする強直性脊椎炎などの筋骨格系 (MSK) 疾患の特徴の原因となります。
骨粗鬆症は世界で最も一般的な骨疾患であり、米国では5,400万人以上が罹患しており、300万件の骨折が発生し、年間260億ドルの費用がかかっていると研究チームは述べた。 「骨損傷を治す治療法はありません。」 最も一般的に使用されている骨粗鬆症治療法（ビスホスホネート系薬剤）は、破骨細胞を標的としてさらなる骨損失を防ぎます。 新しい骨形成を促進できる新しい「同化」剤はありますが、テリパラチド（副甲状腺ホルモン、PTH）の効果は24か月しかなく、ロモソズマブ（抗スクレロスチン抗体）は心血管イベントと関連しているため、臨床使用には限界があります。 。
骨粗鬆症を含む加齢に伴う筋骨格系疾患の骨修復を促進する新しい治療法を開発する明確なケースがあると研究者らは指摘した。 「…MSK疾患患者の骨の修復と再生につながり、組織の恒常性と機能的完全性を回復する一連の新しい治療法を開発することが緊急に必要とされています。」 報告された研究に対して、バーミンガム大学炎症・老化研究所のマクゲットリック博士とエイミー・ネイラー博士、ジョナサン・ルイス博士、キャスリン・フロスト博士、およびナフィールド整形外科のジェームス・エドワーズ博士が率いるチームは、オックスフォード大学のリウマチ学および筋骨格科学は、これらの疾患状態における PEPITEM の潜在的な治療効果の調査に着手しました。
PEPITEM は、体内で生成され、低レベルで循環する天然ペプチドです。 研究チームは、マウスを使った研究を通じて、PEPITEMが骨のリモデリングを制御し、体内に存在する量を増やすと、病気や骨粗鬆症になる前の状態にない「若い骨」の骨石灰化を刺激することを実証した。 「PEPITEM療法により、成体マウスの脛骨と椎骨の両方で骨量（BV/TV）、骨梁数、厚さが大幅に増加し、PEPITEMが骨形成を促進することが示されました。」 研究者らは、これが現在の標準治療薬（ビスホスホネートやPTH）によって促進されるものと同様の骨の強度と密度の増加につながることを発見した。 「…2週間後のBV/TVに対するPEPITEMの効果量は、ビスホスホネートゾレドロン酸による3週間または最大4週間のPTHによる治療後に見られるものと同等です。したがって、PEPITEMが現在と比較して骨形成の誘導において同等の効果があることを示しています」標準治療です」と彼らは指摘した。
潜在的な新しい治療法の重要なテストは、加齢や炎症性疾患によって損なわれる自然な修復プロセスを標的にする能力です。 研究者らは、研究を通じて、閉経期の卵巣摘出動物モデルにおいて、PEPITEMの投与が骨量の減少を制限し、骨密度を改善することを示した。これは、ヒトにおける骨粗鬆症による骨量減少の一般的な引き金である。 「重要なことに、PEPITEM療法は卵巣切除後のさらなる骨量減少を阻止し、変形性関節症を患う高齢のドナーから単離された骨芽細胞による骨形成の誘導に効果的であった」と研究者らは書いている。 彼らの研究では、炎症性骨疾患（関節炎）のモデルでも同様の結果が得られ、PEPITEM が骨の損傷と侵食を大幅に軽減したことが示されました。 「骨びらんの炎症モデルでも同様の所見が見られ、PEPITEM治療によりビヒクル治療動物と比較して関節炎マウスの骨損傷が大幅に減少しました。」
マウスでの発見は、関節手術中に高齢の患者から採取したヒトの骨組織を使用した研究結果によって裏付けられた。 これらの研究は、高齢者の細胞がPEPITEMに反応し、骨芽細胞の成熟と骨組織の生成および石灰化の能力を大幅に高めることを示しました。
研究チームの細胞および組織培養研究では、PEPITEMが骨芽細胞の数ではなく活性を増加させることにより、骨芽細胞に直接影響を及ぼし、骨形成を促進することがさらに示されました。 さらなる実験により、骨芽細胞上のPEPITEMの特異的受容体としてNCAM-1受容体が同定され、NCAM-1-β-カテニンシグナル伝達経路が骨芽細胞活性の上方制御に関与していることが強く示唆された。 「PEPITEMはNCAM-1シグナル伝達を通じて骨芽細胞に直接作用し、骨芽細胞の成熟と新しい骨の形成を促進し、骨梁の成長と強度の向上につながる」と研究者らは書いている。 この受容体とその経路は、他の組織で以前に報告されている PEPITEM 受容体とは異なります。
研究者らは、破骨細胞と骨吸収に対するPEPITEMの効果も調査した。 ここで、マウス研究では、PEPITEM が破骨細胞の数を大幅に減少させ、骨ミネラルの吸収の減少につながることが示されました。 「PEPITEMで治療したマウスの骨切片を分析したところ、治療対照群と比較して破骨細胞数が大幅に減少していることが明らかになった…」 その後研究者らは、破骨細胞の活性低下は、局所的に放出される可溶性物質であるオステオプロテゲリン（OPG）の結果であることを実証した。 PEPITEM によって「活性化」された骨芽細胞による骨組織。 彼らは、これらのデータをまとめて「…NCAM-1を介したPEPITEMシグナル伝達に応答して、骨芽細胞がOPGを放出し、それが破骨細胞の数を負に制御し、全体的な骨吸収の減少と骨密度の増加につながることを示している」と述べた。
研究チームは、この研究結果について、「…PEPITEMが、加齢に伴うMSK疾患の影響を逆転させるための代替的かつ早期の臨床介入として使用できることを強調している…健康における骨芽細胞と破骨細胞の結合を調節する能力を持つ内因性の骨形成ペプチドとして」と述べた。 PEPITEM は、骨粗鬆症や脆弱性骨折を予防するために、骨の恒常性を長期にわたって維持または回復する実際の可能性を提供します。 これを実現するには、PEPITEM 療法に応じて形成される骨の質を確認するために、さまざまな骨疾患モデルで長期の治療プロトコルが必要となります。」
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#骨強化ペプチドは骨粗鬆症とMSK疾患の治療薬として有望である
2024-05-21 20:15:34