アルツハイマー病におけるタンパク質の凝集と正常な老化の悪循環

現在まで、アルツハイマー病の治療法では、一般的な現象としてのタンパク質の不溶性の寄与には対処しておらず、代わりに 1 つまたは 2 つの不溶性タンパク質に焦点を当ててきました。 バックの研究者らは最近、神経変性疾患と老化における不溶性タンパク質の間の関係の複雑な全体像を描く線虫の系統的な研究を完了した。 さらに、この研究は、ミトコンドリアの健康を促進することによって、凝集体の毒性効果を逆転させることができる介入を実証しました。

ゴードン・リスゴー研究室の博士研究員であり、次の研究の共同筆頭著者であるエドワード・アンダートン博士は、「我々の発見に基づいて、不溶性タンパク質を標的とすることは、さまざまな加齢関連疾患の予防と治療の戦略を提供する可能性がある」と述べた。本誌5月16日号に掲載されます 下呂科学。

「私たちの研究は、健康なミトコンドリアを維持することで、老化とアルツハイマー病の両方に関連するタンパク質の凝集にどのように対処できるかを示しています」と、ゴードン・リスゴーとジュリー・アンダーセンの研究室の研究員であり、この研究の共同筆頭著者であるマニッシュ・チャモリ博士は述べた。 「ミトコンドリアの健康を高めることで、これらの有害な影響を遅らせたり逆転させたりできる可能性があり、老化と加齢に関連した病気の両方を治療する新しい方法が提供されます。」

結果はジェロサイエンス仮説を裏付ける

正常な老化と病気を促進する不溶性タンパク質との強い関連性は、老化と加齢に関連した病気がどのように発生するかについての全体像を示す根拠ともなります。 バック教授のゴードン・リスゴー教授は、「この研究は、アルツハイマー病と老化そのものに共通の経路があるという老年科学の仮説を本当に裏付けていると主張したい」と述べた。 博士、学務担当副学長、およびこの研究の主任著者。 「加齢がこの病気を進行させていますが、病気に向かう軌道に乗せる要因は実際には非常に早い段階で起こります。」

研究チームが、これまで考慮されていなかった多数のタンパク質が豊富に含まれるコア不溶性プロテオームを発見したという事実は、探索のための新たな標的を生み出すとリスゴー氏は述べた。 「ある意味で、これは非常に若い人たちのアルツハイマー病がどのようなものかを私たちが考えるべきかどうかについて、旗を立てることになる」と彼は言う。

アミロイドとタウを超えて

これまでのアルツハイマー病に関する研究のほとんどは、アミロイド ベータとタウという 2 つのタンパク質の蓄積をターゲットにしていました。 しかし、これらの不溶性凝集体には実際には他にも何千ものタンパク質が存在しており、アルツハイマー病におけるそれらの役割は不明である、とアンダートン氏は述べた。 さらに、彼らの研究室や他の研究室は、病気のない通常の老化プロセス中にも不溶性タンパク質の蓄積があることを観察したと付け加えた。 高齢の動物から得られるこれらの不溶性タンパク質は、試験管内でアミロイド ベータと混合されると、アミロイドの凝集を促進します。

蓄積されたアルツハイマー病と無病の老化との間にはどのような関係があるのだろうか、と研究チームは疑問に思った。 彼らはアミロイドベータタンパク質に焦点を当て、顕微鏡で観察できる線虫の株を使用しました。 カエノラブディティス・エレガンス、 ヒトのアミロイドタンパク質を生成するように設計されたもので、老化の研究に長年使用されてきました。

アンダートン氏は、研究チームはアミロイドベータが他のタンパク質のある程度の不溶性を引き起こしているのではないかと疑っていると述べた。 「私たちが発見したのは、アミロイドベータは、非常に若い動物であっても、大量の不溶性を引き起こすということです」とアンダートン氏は述べた。 彼らは、アミロイドベータの添加または通常の老化プロセスのいずれかによって、不溶性になりやすいと思われるタンパク質のサブセットが存在することを発見しました。 彼らはその脆弱なサブセットを「コア不溶性プロテオーム」と呼びました。

研究チームはさらに、コアの不溶性プロテオームには、アルツハイマー病に加えて、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病など、さまざまな神経変性疾患とすでに関連付けられているタンパク質が豊富に含まれていることを実証した。

「私たちの論文は、アミロイドがこの正常な老化の凝集を促進する役割を果たしている可能性があることを示しています」とアンダートン氏は述べた。 「今回、アミロイドと老化の両方が同じタンパク質に同様の影響を与えているという明確な証拠が初めて得られたと思います。老化が不溶性を促進し、アミロイドベータも不溶性を促進する悪循環である可能性が非常に高いです。そして彼らはお互いを悪化させるだけです。」

アミロイドタンパク質は線虫にとって非常に有毒であり、研究チームはその毒性を逆転させる方法を見つけたいと考えていました。 「何百ものミトコンドリアタンパク質は老化中とアミロイドベータ発現後の両方で不溶性になるため、化合物を使用してミトコンドリアタンパク質の品質を高めることができれば、アミロイドベータの悪影響の一部を逆転できるかもしれないと考えました」とアンダートン氏は述べた。 それは、ミトコンドリア機能を改善することが知られている、ラズベリー、クルミ、ザクロを食べるときに生成される天然の腸内代謝産物であるウロリチン A を使用して、彼らがまさに発見したことです。ウロリチン A は、アミロイド ベータの毒性作用を大幅に遅らせます。

「私たちのデータセットから明らかに明らかだったことは、ミトコンドリアの重要性が常に浮上し続けているということです」とアンダートン氏は語った。 著者らによれば、ここで得られる教訓は、ミトコンドリアの健康が全体的な健康にとって極めて重要であることを思い出させてくれるということだ。 「ミトコンドリアは老化と強い関係があります。ミトコンドリアはアミロイドベータとも強い関係があります」と彼は言う。 「私たちの研究は、これらのタンパク質の不溶性と凝集がこの2つの関係にある可能性があることを示した数少ない研究の1つだと思います。」

「ミトコンドリアはこれらすべての中心となるため、衰退の悪循環を断ち切る1つの方法は、損傷したミトコンドリアを新しいミトコンドリアに置き換えることです」とリスゴー氏は述べた。 「では、どうやってそれを行うのでしょうか？運動をし、健康的な食事をとります。」