AI が腫瘍を殺す細胞を高精度に予測

ルートヴィッヒがん研究の科学者たちは、人工知能を使用して、がん免疫療法に使用する最も強力ながん細胞を殺す免疫細胞を特定するための強力な予測モデルを開発しました。

Nature Biotechnology 誌の最新号に記載されている予測モデルは、追加のアルゴリズムと組み合わせることで、各患者の腫瘍の固有の細胞構成に合わせて治療を調整する個別化されたがん治療に適用できます。

「細胞治療における人工知能の導入は新しく、患者に新たな臨床選択肢を提供する革新的なものとなる可能性がある」と大学院生のレミー・ペトルマン氏とともに研究を主導したルートヴィヒ・ローザンヌのアレクサンドル・ハラリ氏は述べた。

細胞免疫療法には、患者の腫瘍から免疫細胞を抽出し、必要に応じて免疫細胞を操作してがんと闘う自然な能力を強化し、培養で増殖させた後に体内に再導入することが含まれます。 T 細胞は、血液中を循環し、ウイルス感染細胞や癌細胞を監視する 2 つの主要なタイプの白血球またはリンパ球のうちの 1 つです。

固形腫瘍に浸透する T 細胞は、腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) として知られています。 ただし、すべての TIL が腫瘍細胞の認識と攻撃に効果的であるわけではありません。 「実際に腫瘍反応性があるのはほんの一部であり、大多数は傍観者だ」とハラリ氏は説明した。 「私たちが自らに課した課題は、腫瘍上の抗原を認識できる T 細胞受容体を備えた少数の TIL を特定することでした。」

これを行うために、ハラリ氏と彼のチームは、腫瘍反応性に基づいて T 細胞受容体 (TCR) をランク付けできる、TRTpred と呼ばれる新しい AI 駆動の予測モデルを開発しました。 TRTpred を開発するために、彼らはすでに腫瘍反応性または非反応性のいずれかに分類されている転移性黒色腫患者から収集した 235 個の TCR を使用しました。 研究チームは、各TCRを保有するT細胞の全体的な遺伝子発現プロファイル、またはトランスクリプトームプロファイルを機械学習モデルにロードし、腫瘍反応性T細胞を不活性な対応するT細胞から区別するパターンを特定した。

「TRTpred は 1 つの T 細胞集団から学習し、新しい集団に適用できるルールを作成できます」とハラリ氏は説明しました。 「したがって、新しいTCRに直面したとき、モデルはそのトランスクリプトームプロファイルを読み取り、それが腫瘍反応性であるかどうかを予測することができます。」

TRTpred モデルは、黒色腫、胃腸がん、肺がん、乳がんの患者 42 人の TIL を分析し、腫瘍反応性 TCR を約 90% の精度で特定しました。 研究者らは、二次アルゴリズムフィルターを適用して、「結合活性が高い」腫瘍反応性T細胞、つまり腫瘍抗原に強く結合するT細胞のみをスクリーニングすることで、TIL選択プロセスをさらに洗練させた。

「TRTpred はもっぱら、TCR が腫瘍反応性であるかどうかを予測するものです」とハラリ氏は説明した。 「しかし、腫瘍反応性TCRの中には腫瘍細胞に非常に強く結合するため非常に効果的なものもありますが、他のものは緩慢にしか結合しません。強力な結合剤と弱い結合剤を区別することが効果につながります。」

研究者らは、TRTpred と二次アルゴリズムによって腫瘍反応性があり、結合力が高いとフラグ付けされた T 細胞は、間質として知られる隣接する支持組織ではなく、腫瘍内に埋め込まれて見つかることが多いことを実証しました。 この発見は、効果的な T 細胞が通常、腫瘍島の奥深くまで浸透することを示す他の研究と一致しています。

次にチームは、多様な腫瘍抗原の認識を最大化するために 3 番目のフィルターを導入しました。 「私たちが望んでいるのは、TILができるだけ多くの異なる抗原を標的とする可能性を最大化することです」とハラリ氏は述べた。

この最後のフィルターは、同様の物理的および化学的特性に基づいて TCR をグループに編成します。 研究者らは、各クラスター内の TCR が同じ抗原を認識するという仮説を立てました。 「そこで、各クラスター内で増幅する TCR を 1 つ選択し、異なる抗原標的の可能性を最大化します」と、TCR 結合活性と TCR クラスタリング アルゴリズムを開発したルートヴィッヒ ローザンヌの計算科学者 Vincent Zoete 氏は述べています。

研究者らは、TRTpred とアルゴリズム フィルターの組み合わせを MixTRTpred と呼んでいます。

彼らのアプローチを検証するために、ハラリのチームはマウスでヒト腫瘍を培養し、そのTILからTCRを抽出し、MixTRTpredシステムを使用して腫瘍反応性があり、高い結合力を持ち、複数の腫瘍抗原を標的とするT細胞を特定した。 次に彼らは、これらのTCRを発現するようにマウスのT細胞を操作し、これらの細胞がマウスに移入されると腫瘍を除去できることを示した。

「この方法は、特に今日そのような治療法に反応しない腫瘍を患っている患者にとって、現在のTILベースの治療法のいくつかの欠点を克服することを約束します」と、この研究の共著者であり、新しい治療法の開始を計画しているルートヴィヒ・ローザンヌ所長のジョージ・クーコス氏は述べた。患者を対象にテクノロジーをテストする第 I 相臨床試験。

「私たちの共同の取り組みは、全く新しいタイプの T 細胞療法を生み出すでしょう。」

ペトレマン R、シッフェル J、ボビッセ S、ペレス MAS、シュミット J、アルノー M、バラス D、ロザノ＝ラベラ M、ジェノレ R、ソヴァージュ C、ソージー D、ミッシェル A、ユグナン＝ベルジュナート AL、キャプテン C、ムーア JS、デVito C、Labidi-Galy SI、Kandalaft LE、Dangaj Laniti D、Bassani-Sternberg M、Oliveira G、Wu CJ、Coukos G、Zoete V、Harari A.[ PMC 無料記事 ][ PubMed ][ 相互参照 ]
組み合わせアルゴリズムを使用した個別化 T 細胞療法に臨床的に関連する T 細胞受容体の同定。
ナットバイオテクノロジー。 2024 年 5 月 7 日。土井: 10.1038/s41587-024-02232-0