先月のレトロウイルスと日和見感染症に関する会議 (CROI 2024) には、治癒につながる可能性のある薬剤や治療法に関する最新情報が含まれていました。 2 つのプレゼンテーションには、次のような有望なデータが含まれていました。 TACK (細胞破壊の標的活性化)。 これは、HIV 感染細胞の自己破壊につながる一連の現象を誘発する非ヌクレオシド逆転写酵素 (NNRTI) ファミリーの一部の薬剤の特性です。 TACK 薬は HIV 治療の強力な薬として使用できる可能性がありますが、HIV に感染した保有細胞を死滅させることで治癒に貢献する可能性もあります。
背景
HIV の治癒に必要な条件は、生存可能なウイルス (つまり、複製可能なウイルス) をすべて体内から除去すること、または抗レトロウイルス療法 (ART) がない場合でも、残ったウイルスを封じ込めて活性化しないようにすることです。 これは、HIV が少数の長命の「保有細胞」に隠れ、ART が HIV を抑制している限り不活性なままであるため、問題となります。
排除が達成されました HIV感染細胞を含む免疫系のほとんどまたはすべてを置き換える幹細胞（「骨髄」）移植によって、少数の人々に感染します。 しかし、この治療法はリスクが大きすぎて（そして費用がかかり）、規模を拡大することはできません。 さらに一握りの人々は、ART 後、あるいは ART を受けていなくても、HIV の自然治癒を達成したようです。 しかし、私たちは他の人にそのような偉業を引き起こす方法を知りません。
過去 10 年間の治療研究により、HIV がどのようにして体内に留まり、他のウイルスを排除または無力化する免疫反応をかわすことができるのかについての理解が深まりました。 しかし、治療への最も有望な経路を特定することはできていない 調査中のいくつかのうち。 遺伝子工学を使用して細胞から HIV を直接切除すること、抗体とワクチンを使用して HIV に対する免疫応答の強度と精度を高めること、HIV 感染細胞がこれ以上ウイルスを産生しないようにすることは、そのうちの 3 つです。
TACK薬の作用
4 番目の可能性は、より最近特定されたものですが、ウイルスの細胞殺傷機構をウイルス自身に敵対させる薬剤の発見です。 カンファレンスでのいくつかのプレゼンテーションでは、これらに関する最新ニュースが提供されました。
エイズマップは昨年、TACK薬について初めて報告した。 これらの薬は、実際に知られている効果を利用しています。 10年以上にわたって。 HIV がウイルス RNA を DNA に転写してヒトゲノムに挿入する能力を無効にすることに加えて、現在使用されている NNRTI ファミリーの薬剤の一部（エファビレンツやリルピビリンを含むが、ネビラピンやドラビリンは含まない）は、非常に高用量で投与すると、 2 番目のプロパティは、Targeted Activation of Cell Kill (TACK) と呼ばれます。
用語集
「HIV 保有者」とは、HIV に感染しているが、何か月または何年も新しい HIV を生成していない細胞のグループ (感染の潜伏期) です。 潜在的な HIV 保有者は、HIV 感染の初期段階で確立されます。 抗レトロウイルス療法は血中の HIV レベルを検出できないレベルまで下げることができますが、HIV の潜在的な保有者は生き残り続けます (残留炎症と呼ばれる現象)。 抗レトロウイルス療法が中止されると、潜在的に感染した細胞が再び目覚めて、活発に HIV ウイルス粒子を再生し始める可能性があります。
個人の病気や症状を取り除くこと、または健康を完全に回復すること。 HIV 感染症の治療法は、今日の研究の最終的な長期目標の 1 つです。 これは、人の体から HIV を排除する、またはウイルスを永久に制御して病気を引き起こせないようにする戦略を指します。 「殺菌」治療法はウイルスを完全に除去します。 「機能的な」治療法は、ART を使用せずに HIV ウイルス量を抑制し、検出レベル以下に保つことになります。 ウイルスは体から排除されることはありませんが、効果的に制御され、病気の原因となるのを防ぐことができます。
タンパク質合成の遺伝的指示を伝える化学構造。 DNA は細胞の主要な遺伝物質ですが、HIV などの一部のウイルスの遺伝物質は RNA です。
ほとんどの細胞や酵素の構造を形成する物質。
試験中の実験的治療ではなく、標準治療を受けるか、まったく治療を受けない治験参加者のグループ。 コントロールアームとも呼ばれます。
TACK は、HIV 遺伝子を含む細胞を、生存可能な新しいウイルス粒子を生成する前に早期に自己破壊させます。 TACK は、HIV 感染細胞のほとんどを単独で除去できる可能性があります。 そうでない場合、検出および除去のためにウイルス貯蔵庫内の潜在的なHIV感染細胞を再活性化する「キック・アンド・キル」として知られる戦略における「キラー」としての可能性を秘めています。
TACK は、細胞を殺すのに体自身の免疫応答 (または免疫療法によって強化された免疫応答) に依存しないため、可能性を秘めています。 メルクは、通常の逆転写酵素阻害剤として作用しながら、当社がすでに保有しているNNRTI薬と同程度の用量でTACK特性も持つ候補薬を発見した。 それらは、感染した細胞が新しいウイルスを作るのを阻止するだけでなく、ウイルスが作ろうとした場合には殺しますが、感染していない細胞は殺しません。
最新データ
製薬会社メルクの主任科学者であるトレイシー・ダイアモンド博士は、研究名0f Pyr01を持つメルクの主要なTACK薬の研究からの新たな結果を発表した。 以前、メルクはこの薬の能力をテストした実験結果のみを公表していました。 実験皿内でのウイルスの複製を抑制するためエファビレンツよりも優れたパフォーマンスを発揮しました。
最初の研究は現在マウスで行われています。 HIV 陰性のヒトドナーからのリンパ球を実験皿内で HIV に感染させ、免疫系が改変されたマウス 30 匹に注射すると、マウスもヒトと同様に HIV 感染を発症しました。 3週間後、それぞれ10匹のマウスをTACK特性のある薬剤またはTACK活性のないNNRTI薬剤のいずれかで1週間治療した。 薬物は食事に混ぜて与えられました。 残りの 10 人は未治療の対照群でした。
その週の治療の終わりまでに、どの薬剤を投与したかに関係なく、治療を受けたマウスの HIV ウイルス量は約 5 log (100,000 倍) 減少しました。 対照群では100倍に増加しました。
異なっていたのは、TACK 薬を投与されたマウスにおけるウイルス量抑制の速度が極めて速かったことです。 治療 3 日目までに、非 TACK 薬を投与されたマウスの平均ウイルス量は 10 分の 1 に減少し、検出できなくなったのは 1 匹のマウスだけでした。 TACK処置マウスではウイルス量はすでに4対数（10,000倍）減少しており、10匹中7匹はウイルスが検出できなかった。 単回投与後の1日目でも差が観察され、非TACK薬を投与されたマウスではウイルス量は変化しなかったが、TACK薬を投与されたマウスではすでに100分の1に減少していた。 注目すべきことに、2匹のマウスはすでに検出不能なウイルス量を持っていました。
この実験を別のマウスのセットで1回の投与あたりわずか2日間繰り返したところ、TACK薬を投与したマウスでは1回の投与後にウイルス量が5分の1に減少し、2回の投与後には20分の1に減少した。 これと比較すると、非 TACK 薬を投与したマウスでは 1 日目には変化がなく、2 日目には 2 倍減少しました。
血漿中のウイルス量と同様に、マウスの脾臓から生検したリンパ球中の細胞内HIV RNAレベル（増殖性感染を示す）をPCRによって測定した。 1回の投与後、対照動物では脾臓細胞の約1％がHIV RNA陽性となり、非TACK薬を投与したマウスでは0.8％、TACK薬を投与したマウスでは0.2％未満でした。 2日目までに、RNA陽性細胞の割合は対照群では本質的に変化せず、非TACK薬剤では約0.25%、TACK薬剤では0.1%未満でした。 フローサイトメトリーなどの他の細胞計数技術を使用しても、同様の減少が見られました。
この実験により、顕著な TACK 活性を持つ薬剤は、ART として使用すると非常に速効性で強力な抗ウイルス薬となること、またその作用は単に逆転写酵素の阻害によるものではなく、直接的な細胞死によるものであることが確認されました。 （ロピナビルなどのHIVプロテアーゼ阻害剤と一緒に薬物を投与するとTACK作用が無効になることを示した以前の実験は、HIVプロテアーゼの早期活性化が作用機序であることを示しています）。
研究者らは現在、特に細胞傷害性（細胞を殺す）効果のある薬剤では安全性が特別な懸念事項であるため、まずTACK薬剤がヒトに対して安全で有効であることを確認する必要がある。 さらに重要なことは、十分な量の静止状態のリザーバー細胞が活性化され、TACK 薬の標的となり、HIV リザーバーの永続的かつ効果的な減少を誘導できるかどうかが科学者たちにもまだわかっていないことです。
他の細胞自己破壊薬
ただし、TACK と併用できる他の化合物がある可能性があります。 AidsmapはすでにBH3模倣物について報告しているこれは、まったく異なるメカニズムで HIV 感染細胞を選択的に死滅させることができる別の種類の薬剤です。
しかし、トレイシー・ダイアモンド氏の講演の直前に、セントルイスのワシントン大学のリャン・シャン教授によるプレゼンテーションがあり、彼の研究室はTACKメカニズムの研究に貢献した。
同氏は、TACK薬はウイルスが変化させるのが難しい必須のHIV酵素を標的としているため、多くの期待が持てるとコメントした。 それらの作用様式は、感染細胞を死滅させ、実際、初期の HIV 感染で見られる T 細胞の壊滅的な死の多くを引き起こす、乱れた細胞 DNA を自然に検出する役割を反映していました。
TACK の調査により、免疫不全ウイルスに関連する謎も解明されました。 ミドリザルやススティーマンガベイなど、アフリカに限定される数種のサルは、サル免疫不全ウイルス SIV の影響を完全に受けないようです。 彼らは免疫系に損傷を与えることなく高いウイルス量に耐えることができ、SIV は彼らにとって無害な風土病ウイルスとなり、動物の 80% が感染しています。 対照的に、アカゲザルなどのアジアの種は、少なくとも人間が HIV に感染するのと同じくらい早く SIV に感染して死亡します。
アフリカの種には、CARD（カスパーゼリクルートメントドメイン）と呼ばれるタンパク質の変異型があることが判明した。 CARD は遍在する中間タンパク質であり、TACK による HIV プロテアーゼの早期活性によって活性化され、実際に細胞の自己破壊を引き起こす酵素であるカスパーゼの動員を組織します。
CARDは非常に重要なタンパク質であるため、直接改変するまでには長い道のりがあるが、ShanらはDPP9と呼ばれる別のタンパク質がTACK薬のCARDを作動させる能力を部分的にブロックすることを発見した。
したがって、抗がん剤タラボスタットなどの DPP9 阻害剤は、TACK 薬の効果を増強する可能性があります。 マウスを使った実験では、NNRTI薬エファビレンツとタラボスタットの比較的穏やかなTACK活性により、マウスのHIV感染細胞数がそれぞれ約30％減少したが、両方を一緒に投与した場合は70％減少した。 同様に、実験皿では、どちらの薬剤も HIV 感染者から採取した細胞の HIV ウイルス活性を半減させましたが、両方を一緒に投与すると再び半減しました。
しかし、NH3模倣薬と同様、タラボスタットはまだ進行がん患者を対象に治験が行われている治験薬であり、人体で試験する前には安全性試験が必要となる。
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#HIV感染細胞を自己破壊させる薬剤はわずか12回の投与でマウスのウイルス量を大幅に低下させる
2024-05-03 06:00:00