mRNA ワクチンのより良いコンセプト: 自己増幅

新型コロナウイルスmRNAワクチンは明らかに成功しているように見えるが、根本的な問題が残っている。 現在のファイザーとモデルナのワクチンの限界としては、寿命が短いこと、コールドチェーンがかなり必要であること、合成タンパク質の寿命が短いために成熟したB細胞やT細胞の反応が欠如していることが挙げられます。 自己増幅 RNA 技術を使用した 2 つの新しく報告されたワクチン、GEMCOVAC-OM と ARCT-154 はこれらの問題を克服する可能性があります。 これら 2 つの mRNA ワクチンは、コロナウイルスワクチン接種の新時代の到来を告げます。 この記事では、最近のヒト臨床試験で得られた有望な結果に基づいて、自己増幅メッセンジャー RNA ワクチンのユニークなメカニズムを詳しく掘り下げます。

従来の mRNA ワクチンには、プソイドウリジン修飾ヌクレオチドを含む線形 RNA 命令が含まれています。 mRNA が細胞に入ると、適切に投与されれば免疫反応を誘導するタンパク質が生成されます。

自己増幅 RNA ワクチンには、「レプリカーゼ」と呼ばれる酵素をコードする追加の遺伝物質が含まれています。 このレプリカーゼは、選択されたタンパク質を指定する RNA の多数のコピーを発現するウイルス RNA キャリアに基づいて、元の自己増幅 RNA 鎖の複数のコピーを作成できます。

自己増幅 RNA ワクチンが細胞に入ると、レプリカーゼ遺伝子の活性化が引き起こされます。 レプリカーゼは RNA のコピーを多く生成するため、通常の mRNA ワクチンよりも標的タンパク質のレベルが大幅に高くなります。

第一世代の mRNA ワクチンは、わずか 2 ～ 3 日間しか持続しない、抗原タンパク質がほとんどない短命の mRNA を生成します。 自己増幅 RNA は、はるかに少ない RNA 入力からより多くのタンパク質を生成し、これは 20 ～ 26 日間持続します。 自己増幅 RNA の自己増幅の性質は、自然免疫系の刺激にも役立ち、免疫応答をさらに高めるための組み込みアジュバントとして機能します。

最後に、自己増幅 RNA ワクチンは、その自己増幅特性により、従来の mRNA ワクチンよりも低用量で同等、場合によってはより優れたレベルの免疫応答を達成できます。

GEMCOVAC-OM と ARCT-154 は 2 つの自己増幅 RNA ワクチンであり、効果が高く持続性の高いワクチン候補であるという同じ目標を達成するという点で似ていますが、いくつかの特性が若干異なります。

GEMCOVAC-OM は、インドのプネにある Gennova Biopharmaceuticals によって開発されました。 で 自然, アミット・サラフ博士らは、3,000人以上の参加者を対象としたランダム化対照ヒト試験でワクチンの能力を実証した。 彼らは、GEMCOVAC-OM とアストラゼネカ ChAdOx1 nCoV-19 ワクチンの有効性をテストしました。 彼らは、ワクチン接種から29日後に、自社のワクチンがアストラゼネカワクチン（76.7％）よりも有意に高い抗オミクロンIgG抗体反応（93.0％）を示したことを発見した。

ただし、これらの研究は、より感染力があり免疫耐性のある株によって蔓延して久しいウイルス株であるOmicron BA.1に対して行われたことに注意してください。 私たちは、GEMCOVAC-OM の背後にいる人々に、より最新の SARS-CoV-2 株に対する人体実験を継続することを奨励します。

ARCT-154 は、日本で最近承認された同様に優れた自己増幅 RNA ワクチンです。 小田義明博士とその同僚によって説明されています。 ランセット、アークトゥルス・セラピューティクスが開発したワクチンは、800人以上を対象とした研究でファイザーBNT162b2ワクチンと同様に印象的な結果をもたらした。

6か月にわたって、ARCT-154によってもたらされた抗Covid抗体力価（下の赤色）は、ファイザーワクチン（下の青色）の抗体力価を大幅に上回りました。 さらに、上記の結果は Omicron BA.4/BA.5 に対するものであり、現在流行している SARS-CoV-2 株により類似しています。

GEMCOVAC-OM および ARCT-154 には、ワクチン送達メカニズムの凍結乾燥である凍結乾燥であるという明確な利点もあります。 これにより、超低温貯蔵システムを使用せずに、ワクチンを摂氏 2 ～ 9 度で最長 12 か月間安定して保存できるようになります。 この安定性により、将来の使用に備えて備蓄することが可能になります。 一部の凍結乾燥製剤は、室温で数カ月間安定である場合があります。

GEMCOVAC-OM はアニオン性粒子を使用しますが、ARCT-154 は LUNAR® と呼ばれる独自の脂質ナノ粒子を使用します。 どちらのシステムでも、コールドチェーン保管の要件を排除することで、低資源国がワクチンにアクセスできるようになり、その有用性が大幅に拡大します。

もう 1 つの利点は、自己増幅 RNA ワクチンがプソイドウリジンのような修飾ヌクレオチドを必要としないことです。 最近の研究では、リボソームがプソイドウリジン挿入部位で正しいタンパク質配列を誤って読み取り、自己免疫応答を誘導する可能性のある異常なペプチドを生成する可能性があることが示されています。

2 つのワクチンのもう 1 つの違いは投与です。 ARCT-154 は筋肉内に注射されますが、GEMCOVAC-OM は針を使わずに Powerjet インジェクターを介して皮膚から皮内に適用されます。

皮内送達は、皮膚には抗原提示細胞が充填されているのに対し、筋肉には抗原提示細胞が充填されていないため、筋肉内送達よりも自然に抗原を提示します。 長時間の発現と併せて皮膚に提示すると、CD-4、CD-8、T メモリー細胞と同様に、より成熟した B 細胞応答が得られる可能性があります。

これら 2 つの報告は、次の利点を提供するため、多くのウイルスに対する mRNA ワクチン開発を奨励します。

(1) 少量の RNA の使用。

(2) 改変されたヌクレオチドの要件の欠如

(3) 抗原成熟の生成時間が長くなる。

(4) B 細胞、CD-4 および CD-8 細胞、および T メモリー細胞の潜在的な成熟。

(5) 長期安定性。 そして

(6) これらのワクチンが、さまざまな病気に対するより広範囲でより永続的な防御の青写真を提供するという期待。