雑誌に掲載された最近の研究では PLOS 生物学、 研究者らは、細胞周期プロセスに再び入る、非常にまれな最終分化脳ニューロンを特定し、特徴づけています。 より具体的には、今回の研究は、これらの細胞、その分子的特徴、細胞運命の同定を可能にする再現性のある堅牢なアプローチを提示し、それによって認知障害における細胞の役割についての新たな洞察を提供する。
勉強： 老化した脳における神経細胞周期の再突入イベントは、神経変性においてより蔓延し、細胞老化を引き起こす。 画像クレジット: viktorov.pro / Shutterstock.com
最終分化ニューロンについて私たちは何を知っていますか?
最終分化 (TD) ニューロンは、機能的に成熟した有糸分裂後の細胞です。 歴史的に、これらの細胞は、DNA合成と細胞分裂に必要な機構を保持しているにもかかわらず、安定した非周期状態に達し、不可逆的に細胞周期に再び入ることができないと考えられてきました。
しかし、最近のニューロンおよびトランスクリプトームの研究は、非常に限られた数のこれらの細胞が細胞分裂のようなプロセスを再開する可能性があることを示唆しています。 この現象は、特にアルツハイマー病 (AD) などの加齢に関連した認知障害の状況において、老化における TD ニューロンの役割について新たな洞察を提供する可能性があります。
現在まで、TD ニューロンの完全な有糸分裂現象は報告されていません。 しかし、遅発性アルツハイマー病患者におけるそれらの検出頻度の増加により、TD ニューロンの形成と役割を理解することの重要性が強調されています。
一貫性があり、信頼性が高く、再現性のある TD ニューロンの検出と特性評価のための利用可能な方法論が依然として不足しているため、TD ニューロンの病態と機能的役割の研究が妨げられています。 現在のアプローチには、高齢者の組織学やバルクトランスクリプトームプロファイリングが含まれます。
しかし、脳内でのこれらの細胞の位置とその最小集団サイズのランダム性が観察されているため、脳の位置やTDニューロンの集中に関係なく、堅牢性を維持する新しい方法論の必要性が生じています。 さらに、このタイプのアプローチは、AD および同様の加齢に伴う神経変性状態に対する新規の治療介入の開発をサポートするでしょう。
研究について
本研究では、バイオインフォマティクス、トランスクリプトミクス、マウスモデルシステムを組み合わせて、TD ニューロンの細胞周期への再突入に関連する遺伝子を同定しました。
細胞運命軌跡分析は、TD ニューロンの起源とその進化的関係を解明するためにも使用されました。 TD ニューロンの病因と表現型の不均一性を解明するために、AD 患者と健常対照間の遺伝子発現差解析も行われました。
この研究のデータは、4 つの独立した研究を表す 2 つのオンライン トランスクリプトーム リポジトリ、Synapse.org と GEO Omnibus から収集されました。 データセットは、AD および正常脳トランスクリプトームの単核リボ核酸配列決定 (snRNA-seq) 記録で構成されていました。
細胞周期スコア、InferCNV コピー数検出、およびサブクラスター特異的マーカー同定分析を使用して、AD 患者に特有のニューロン遺伝子、特に後期老化 (LS) ニューロンに対応する遺伝子を同定しました。 次に、Monocle 2.0 アルゴリズムを使用した細胞運命軌跡分析と細胞間コミュニケーション分析を使用して、これらの細胞周期再突入ニューロンの起源と最終的な運命を解明しました。
C57BL/6J 実験用マウスの脳も切除され、現在のアプローチが新しいデータセットおよびヒト以外のデータセット内の細胞周期リエントリーニューロンを確実かつ一貫して特定できるかどうかを検証しました。 観察された結果の妥当性を確認するために、免疫染色および組織学に基づくデータ定量化アッセイが実行されました。
研究結果
本研究は、複数の既存のヒトデータセットおよび非ヒト神経モデルにわたって堅牢性を維持する、新しい細胞周期リエントリーニューロンの検出および特性評価アプローチの開発に焦点を当てています。 従来の組織学的アプローチと比較して、このアプローチは簡単かつ確実に再現可能です。 さらに、現在の方法では、単純な脳トランスクリプトームから観察された遺伝子発現レベルとコピー数変動 (CNV) を通じて、すべてのニューロンの「細胞周期状態」を調査することができます。
研究者らはまた、細胞周期再突入ニューロンの最も可能性の高い当面の運命は老化であることを実証した。 これらの新しい発見は、重篤な遅発性AD患者におけるこれらの細胞の有病率が比較的増加していることを説明する可能性がある。
まとめると、研究結果は、将来の研究者がTDニューロンの病態と、正常な脳機能における役割（ある場合）の研究に容易に使用できる強力な方法論を提供します。
この分析アプローチはさまざまな疾患や異種間環境に適用可能であるため、細胞の役割を研究する際の主流の組織学的アプローチを補う新たな機会と洞察が得られます。 [TD neurons] 脳の老化と病気の発症において。」
参考雑誌:
- Wu, D.、Sun, JK-L.、Chow, KH-M. （2024年）。 老化した脳における神経細胞周期の再突入イベントは、神経変性においてより蔓延し、細胞老化を引き起こします。 PLOS 生物学 22(4)。 doi:10.1371/journal.pbio.3002559
1714350260
#新しい研究でアルツハイマー病の認知機能低下の背後にある潜在的な細胞メカニズムが明らかに
2024-04-29 00:04:00