ネゲブのベングリオン大学の研究者チームによる新しい研究は、肝臓の結腸直腸癌（CRC）転移を安全かつ効果的に除去するための化学療法薬を送達するためにナノサイズのポリマーをどのように使用したかを示している。
彼らはまた、黒色腫の肺への転移を最小限に抑えるために、大きな鎖状分子であるポリマーをどのように使用したかの証拠を提示した。
CRC は、米国の男性と女性の両方において 3 番目に多く診断されているがんであり、がん関連の死亡原因の 3 番目に多いものです。 2020年の保健省のデータによると、大腸がんはイスラエルの男性で診断されるがんの中で3番目に多く、イスラエルの女性では2番目に多いがんです。 CRCは、イスラエルにおける癌関連死亡者数の中で男性では2番目に多く、女性では3番目に多い原因となっています。
査読済み 勉強マウスで行われた研究結果は、今月、Nano Today 誌に掲載されました。
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「従来の化学療法では、急速に分裂する細胞に対して毒性のある小分子薬が使用されます。 問題は、化学療法には細胞特異性がないことです。 薬は血流を通って体内に到達するだけでなく、 [cancerous] 腫瘍だけでなく健康な組織も損傷し、急速に成長する健康な細胞に損傷を与え、副作用を引き起こします」と研究室で研究を監督したアイレット・デイビッド教授は述べた。
「したがって、私たちはより効果があり、副作用が少ない薬の開発に焦点を当てました。 私たちは、薬物が健康な組織に到達して損傷を与えないように薬物の分布を制限することでこれを実現しました。 私たちは、薬剤を適切な部位にのみ持ち込み、そこで放出して、その部位に特異的に作用できるようにしたいと考えました」と彼女は説明した。
ベングリオン大学のアイレット・デイビッド教授の研究チーム（右から左）：ヴァレリア・ファインスタイン、ネナド・ミロシェヴィッチ、イヴォンヌ・ヴェンチュラ、マリー・リュッター。 (プライベートアルバム/BGU)
肝臓は大腸がん転移が最も起こりやすい部位であり、患者の約 70% が最終的に肝転移を発症します。
「大腸がんと診断された場合、症例の約4分の1ではすでにがんが肝臓に転移しています」とデビッド氏は言う。
可能であれば、転移性腫瘍は手術によって除去されます。 患者は多くの場合、次のことを要求します。 術後補助化学療法または免疫療法 がんを完全に根絶しようとします。 進歩はありますが、健康な組織に対する毒性のリスクは依然として問題です。
アイェレット・デイビッド教授。 (ダニ・マクリス/ネゲブ・ベングリオン大学)
博士課程候補者マリー・リュッター氏が主導したこの研究は、高分子ポリマーの助けを借りて低分子化学療法薬を標的を絞った方法で送達することで、非選択的送達とそれに伴う毒性の問題を克服できることを実証した。
「まず、CRC細胞をマウスに注射しました。 4日後、画像診断ツールを使用すると、肝臓に転移があることがわかりました」とデイビッド氏は語った。
次のステップは、化学療法薬を高分子ポリマー (サイズはまだ 2 ～ 5 ナノメートルと小さい) に結合させ、静脈内に血流に注入することでした。 薬物を運ぶポリマーは十分な大きさだったので、血管から漏れ出して健康な臓器に到達して損傷することはありませんでした。
「同時に、肝臓の転移を標的にして、薬剤がそれらに作用できるようにしたいと考えました。 私たちは、健康な血管では発現されないが、癌組織や炎症組織の血管でのみ上方制御されて発現する特異的なマーカーを探しました」とデイビッド氏は述べた。
研究チームは、腫瘍に栄養素と酸素を供給する血管上に発現する、E-セレクチンと呼ばれるタンパク質である特定の細胞接着分子を特定した。 次に研究者らは、E-セレクチンに特異的に結合できるアミノ酸の短い配列をポリマーに追加することでポリマーを修飾しました。
「化学療法薬を含む当社のポリマーは、この標的を表現する血管を攻撃する誘導ミサイルのように機能しました。 ポリマーが標的に結合して血管上の細胞に侵入すると、化学療法薬が放出され、腫瘍の栄養となる細胞が殺されます」とデイビッド氏は語った。
「私たちは、がん細胞そのものを直接標的とするのではなく、腫瘍に酸素と栄養素を供給する血管を殺すか傷つける戦略を選択しました。 腫瘍への血液供給を遮断すると、数百のがん細胞が死滅するため、これは非常に効率的な方法でした」と彼女は述べた。
説明: 実験用マウス。 (toeytoey2530/Istock、Getty Images)
David氏によると、肝転移のあるマウスに化学物質を運ぶポリマーを1回投与してから2週間後に行われた画像検査では、腫瘍がもはや見えなくなっていることが示されたという。 ポリマーで治療したマウスの半数は100日間の実験期間を生き続け、病気が再発することなく癌が治癒したように見えた。 また、ポリマーで治療したマウスは、従来の化学療法で治療したマウスよりもはるかに良好な成績を収めました。
そもそも結腸に由来するがん細胞が肝臓に住み着くのを防ぐためにポリマーを投与できるのかとの質問に対し、デビッド氏はチームがそれを試みたが効果がなかったと述べた。
「また、癌細胞が血管から出て肝臓に定着するのを阻止するために、予防療法として細胞傷害性薬剤を使用せずにマウスをポリマーで治療するという選択肢も検討しました」とデビッド氏は語った。
「しかし、これに利点があることを証明するのは困難でした。おそらく、CRCがん細胞は転移の形成を促進するために1つの細胞接着分子だけに依存しているわけではないからです。 他のいくつかの成分は、がん細胞の回避メカニズムに寄与している可能性があります」と彼女は述べた。
血流中のポリマーとその E-セレクチンへの結合の図。肝臓転移領域の血管壁の内側の細胞にのみ発現します。 結合すると、ポリマーは細胞に入り、有毒な薬物を放出し、転移部位への血液供給を阻害します。 (ネナド・ミロシェヴィッチ/ネゲブ・ベングリオン大学)
しかし、研究者らはポリマーベースの戦略を利用して、マウスの肺への黒色腫の転移を防ぐことに成功した。 まず、研究チームは、化学療法薬を担持したポリマーが、肺に転移のあるマウスの50～80％（注射が1回か2回かによる）を治癒したことを確認した。
その後、研究チームはマウスに黒色腫細胞を注射する前に、化学薬品は付着させずにポリマーで前処理を行った。
「肺転移の数が大幅に減少しました。 ポリマーには副作用がないため、有毒な薬物を使用せずにこれを達成できたという事実は素晴らしいです。 これは、黒色腫の場合にすでに血液中を循環しているがん細胞の転移を制限できることを示しています」とデイビッド博士は述べた。
「残念ながら、結腸直腸がんが肝臓に到達するのを防ぐことはさらに複雑です」と彼女は言う。
David の研究室で開発された技術は、最近、さらなる臨床開発のために Vaxil BioTherapeutics にライセンス供与されました。 同社は大型動物での試験を実施しており、できるだけ早く人体での臨床試験を開始したいと考えている。
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#BGUの研究者は結腸直腸癌の肝転移を殺すために新しい化学療法を使用しています
2024-04-28 08:25:46