最近発表された研究では で BMCがん,1 研究者らは、予後因子としての UGT2B17 酵素の役割について重要な洞察を発見しました。 慢性リンパ性白血病（CLL）この発見は、将来の治療アプローチや患者管理戦略に大きな影響を与える可能性があります。
この研究により、UGT2B17 制御の独特な側面が明らかになり、B 細胞におけるその転写挙動が肝臓や胃腸管における転写挙動と著しく異なることが明らかになりました。 重要なことに、CLL患者の約30%から40%は、正常なB細胞と比較してB細胞でほぼ2倍高いUGT2B17発現を示します。 この明確な上昇は、他の予後マーカーに関係なく、より進行性の CLL サブタイプと、無治療生存率および全生存率の両方の低下を示唆しています。2
研究者らは、B細胞におけるUGT2B17酵素の発現が代替転写物によってコードされており、主にCLL患者の細胞で発現していることを発見した。 これらの発見は、CLL および白血病細胞モデルを持つ患者のコホートにわたるクロマチンのアクセス可能性、転写因子の結合、および RNA 配列データの分析に基づいています。
この研究の主な発見は、B-CLL における UGT2B17 の上方制御が、転移因子に由来する転写調節配列のエピジェネティックな再活性化に関連している可能性があるということです。 画像クレジット: sebastianlaulitzki – Stock.adobe.com
クロマチンアクセシビリティ研究とトランスクリプトーム分析により、B 細胞 CLL (B-CLL) の主要な役割を果たす 3 つの代替転写物が特定されました。 UGT2B17_n2、 UGT2B17_n3そして UGT2B17_n4。 この研究では、転写バリアントの概要が説明され、CLL における UGT2B17 発現を調整する転写因子が特定されています。 研究者らは、ルシフェラーゼアッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、および薬理学的阻害実験を通じて、転写因子NF-κB、STAT3、およびIRF1がUGT2B17の調節に重要であることを発見した。 白血病細胞モデルにおいて、NF-κB および STAT3 を薬理学的に阻害すると、UGT2B17 mRNA 発現が減少し、酵素活性が有意に低下したことから、これらの経路への関与のさらなる証拠が得られました。
この研究では、国際がんゲノムコンソーシアムのCLLコホート（CLL患者の大規模で多様なコホート）におけるUGT2B17発現とNF-κBサブユニットおよびSTAT3の間には弱い関連性があるが、転写活性との有意な関連性が見出された。 IRF1 の発現は、UGT2B17 発現と正の相関はありませんが、その転写活性およびいくつかの活性との有意な関連を示しました。 IRF1 このことは、IRF ファミリーが CLL における UGT2B17 発現を共調節している可能性を示唆しています。 低い生存率は、B-CLL 細胞における IRF (IRF2、IRF5、IRF6) の高発現に関連しています。
この研究はまた、B-CLLにおけるUGT2B17の上方制御が、正常細胞では沈黙していることが多いが、がん細胞では再活性化される可能性がある、転移因子、特に内因性レトロウイルスに由来する転写調節配列のエピジェネティックな再活性化に関連している可能性があることを示唆している。 レトロ要素の活性化は、ヒトの癌に対する免疫監視にますます関与している。 最近の研究では、転写および翻訳される一部の転移因子が腫瘍特異的抗原である可能性があることが示唆されています。
この研究の実際的な意味は重要である可能性があります。 研究者らは、UGT2B17 が CLL 治療反応の予測マーカーとして機能する可能性があると提案しています。 この酵素の高発現により、フルダラビンなどの従来の抗白血病療法に反応する可能性が低い患者を特定できる可能性があり、それによって臨床医が代替治療戦略に誘導される可能性があります。
著者らの結論は、この研究の潜在的な治療応用を強調している。
彼らは、「この研究は、CLLの進行と患者の生存に関与する生存促進転写因子によって調節される代替プロモーターによって特徴づけられる、B細胞特異的なUGT2B17発現調節を証明した。白血病B細胞におけるUGT2B17発現を制御する機構を理解することで、新たな治療法が提供される可能性がある」と述べている。未治療のCLL患者だけでなく、抗白血病治療に抵抗性の患者でも同様です。」
参考文献
1. Rouleau M、Villeneuve L、Allain EP、他。 慢性リンパ性白血病細胞および正常B細胞における予後不良因子UGT2B17の非標準的転写制御。BMCがん。 2024;24(1):410。 土井:10.1186/s12885-024-12143-7
2. グルーバー M、ベルマーレ J、ホアマン G、他。 高リスク慢性リンパ性白血病におけるウリジンジホスホグルクロノシルトランスフェラーゼ 2B17 の過剰発現。 血。 2013;121(7):1175-1183。 土井:10.1182/blood-2012-08-447359
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#研究によりUGT2B17 #が #CLL #の重要な予後マーカーであることが判明
2024-04-26 15:37:25