骨髄移植革命 – The Atlantic

2021 年の秋、ガブリエル アリアスは自分の体が「内側から腐っている」ように感じました。 彼は急性骨髄性白血病と診断されました。これは血液がんの一種で、非常に悪性度が高かったため、医師は生検当日に入院させました。 彼のような場合、理想的な治療法は移植です。 アリアスさんの癌になりやすい血球を破壊し、骨髄や生物学的に一致するドナーの血液から採取した健康な血球と置き換える必要があった。 幸いなことに、医師らはボランティア・ドナー登録簿の中で彼と一致する人物、つまりポーランド在住の男性を発見した。 残念ながら、アリアスの全世界でのシングルマッチは寄付できなくなりました。

以前であれば、移植への道はここで終わっていたかもしれませんが、医学の進歩により、アリアスのような患者へのドナーのプールが劇的に拡大しました。 適切な薬があれば、アリアスさんは弟から部分一致の移植を受けることもできるし、最終的に選択したように、骨に使用される10個のマーカーのうち8個だけを共有する見知らぬ人がドナーとなる臨床試験に参加することもできる。 -骨髄移植。 この緩やかな基準の下では、アリアスの登録一致件数は 1 件から 200 件以上に増加しました。「これはまさにゲームチェンジャーです」と、米国のドナー登録を運営し、米国のドナー登録の研究を主導してきた非営利団体 NMDP の首席医事責任者であるスティーブ・ディバイン氏は言う。不一致のドナーの使用。 今日では、適合するドナーを探すのに苦労することはほとんど過去のものになりました。

この画期的な進歩を促進する薬は、実際には非常に古いものです。 シクロホスファミドは、1950 年代に化学療法用に初めて開発されました。 50年後、 ジョンズ・ホプキンス大学の研究者が始めた レシピエントの新しい免疫系を形成するドナーの白血球が体の残りの部分を異物として攻撃する、移植片対宿主病と呼ばれる骨髄移植によくある、時には致命的な合併症を予防するためにそれを再利用できないか研究している。 。 ドナーとレシピエントの間の不一致が大きければ大きいほど、このようなことが起こる可能性が高くなります。 シクロホスファミドは移植片対宿主病に対して驚くほどよく効きました。この薬は急性および重篤な合併症の発生率を 80% 以上削減しました。

シクロホスファミドのおかげで、これまで以上に多くの患者が骨髄移植を受けられるようになり、NMDPによれば、昨年は7,000人以上が骨髄移植を受けられるようになった。 (骨髄移植 「」は依然として包括的な用語として使用されていますが、これらの手順の多くは現在、骨髄ではなく血液から収集された細胞を使用しており、手術なしで行うことができます。 どちらのバージョンも、より正確には、造血移植または血液幹細胞移植としても知られています。）この分野は、移植の大きな障壁であるドナーのマッチングの問題を本質的に克服していると、ジョンズ・ホプキンス大学の腫瘍学者エフライム・フックス氏は語りました。 フックス氏は、ドナーが見つからなかったために患者が最後に血液幹細胞移植を受けられなかったのがいつだったか思い出せなかった。

シクロホスファミドがこれほど効果があるかどうかは明らかではありませんでした。 「私はただ白状するつもりだ」とディヴァインは私に言った。 「2003 年と 2005 年当時は、これはクレイジーだと思っていました。」 マスタードガスの親戚に由来するこの薬は、さまざまな血球に対して非常に有毒であることが知られています。 実際、医師たちは移植前に患者の病気の骨髄を殺すために長い間それを使用していました。 新しいドナー細胞がまだ貴重で少ないのに、移植後になぜそのような薬を投与したいのでしょうか? それはある論理に反するものでした。

しかし、研究者らは1960年代に、たとえその理由が分からなかったとしても、移植後に高用量のシクロホスファミドを投与すると、マウスの移植片対宿主病を予防できる可能性があることに気づいていた。 その後数十年にわたり、研究室で研究していた科学者たちは、シクロホスファミドが血液に絨毯爆撃をするわけではないことを学びました。 実際、移植を成功させるために最も重要な幹細胞を温存します。 （血液幹細胞は、患者が必要とするすべての種類の赤血球と白血球に分化します。）なぜシクロホスファミドが移植片対宿主病に対してこれほどよく効くのかはまだ不明ですが、この薬はまた、 選択的に殺す 白血球は病気の際に活動しますが、 それらを惜しまない それは免疫システムを鎮めるものです。

90 年代後半までに、医師たちはドナーの探索を拡大する必要性を明確に認識しました。 骨髄移植は、ドナーとレシピエントが同じマーカーを共有する場合に最も成功します。 HLA、これは私たちの細胞が自己と非自己を区別するために使用するタンパク質タグです。 私たちは両親から HLA マーカーを受け継ぐため、兄弟姉妹が完全に一致する確率は約 4 分の 1 です。 しかし、20世紀になって家族が小さくなるにつれて、兄弟が一致する可能性は低くなりました。 NMDP などのドナー レジストリは、不完全ではありますが、ギャップを埋めるために作成されました。

医師たちは間もなく、ただの家族を利用するという考えを中心に団結し始めた。 ハプロ同一、または半分一致つまり、彼らは 10 個の HLA マーカーのうち少なくとも 5 個を共有していました。 どの子も親に半分似ており、親も子に半分似ています。 兄弟が半一致する確率も 50% あります。 しかし、医師たちが最初にこれらの移植を試みたとき、「結果はひどいものだった」とジョンズ・ホプキンス大学の腫瘍内科医、レオ・ルズニック氏は語った。 患者は恐ろしいほど高い割合で移植片対宿主病を患っており、半数以上が3年以内に死亡した。

研究室の発見に基づいて、ルズニク氏、フックス氏、およびジョンズ・ホプキンスの他の同僚は、移植後のシクロホスファミドが役立つのではないかと考えました。 これを製造した製薬会社は、「古くて非常に安価な薬だった」ため、いかなる研究にも資金提供することに興味がなかったとルズニク氏は述べた。しかし、政府の補助金により、研究チームはシクロホスファミドが移植片対移植片の割合で得られることを証明することができた。病気 対応する兄弟の移植と同じくらい低い。 2000年代後半までに、半同性の家族による移植が日常的に行われるようになった。

それでも、すべての患者に寄付できる兄弟や親、子供がいるわけではありません。 医師たちは、シクロホスファミドが血縁関係のないドナーにも効果があるのではないかと考え始めた。 10 個のマーカーのうち 8 個だけが一致すればよい場合、複数のドナーを含め、ほぼ全員がドナーを見つけることになります。 これは、血縁関係のないドナーを見つけるのが難しい混合祖先や非ヨーロッパ系の患者にとって特に重要でした。なぜなら、そのような背景を持つ人々は登録ドナーに占める割合が低く、より多様な HLA マーカーを保有している可能性があるためです。 白人の3分の2は 完全に一致するレジストリのドナーを見つけることはできますが、その数は黒人アメリカ人では 23 パーセント、アジア人または太平洋諸島人では 41 パーセントに低下します。

インド人と黒人のハーフであるアメリア・ジョンソンさんは、2022年の臨床試験で不一致の血縁ドナーからの移植を受けた最初の子供の一人だった。彼女の母親サロメ・スクディオパーサドさんは、こう言われたのを覚えている。骨髄ドナーはあなたの可能性を高めるのに役立ちます。」 それでも理想的なマッチングが得られなかったとき、スクディオパーサドさんは半分のマッチングとして娘に寄付する準備をしました。 しかしその後、アメリアさんに臨床試験への参加のオファーがあり、彼らはそれを受けることに決めました。 不一致の非血縁ドナーによる移植 すでに成人を対象とした裁判が行われており、それがアリアスの裁判であり、他の潜在的な利点も提供されました。 たとえば、より若いドナーはより若い細胞を持っています。 著しく良くなった 古いものよりも。 アメリアは最終的に移植片対宿主病を患いました。 シクロホスファミドはリスクを低下させますが、ゼロにはなりません。 それでも、彼女の命を救うには移植が必要であり、ドナーの種類に関係なく、ある程度のリスクは避けられないと母親は指摘した。アメリアさんの友人は、完全に一致したドナーであっても移植片対宿主移植を受けた。 医師はアメリアさんの合併症を治療することができ、彼女は昨年8月に学校に復帰した。 彼女が参加した小児臨床試験は 継続中。

成人では、どこで より多くのデータ が利用可能であるにもかかわらず、医師たちはすでに不一致で血縁関係のないドナーの受け入れを進めている。 この家族と半一致の家族の間で、かつてはドナーがいなかったかもしれない患者が、今では複数の可能性を持っていることに気づきました。 医師もより選択できるようになります。たとえば、最年少のドナーを選択したり、血液型などの特徴に合わせてドナーを選択したりできます。 また、ドナーのプールが大きくなったことで、アリアスのような、何年も前に登録した一致するドナーがもう利用できなくなるという、ある程度の規則性で起こる状況も防ぐことができる。 シクロホスファミドは、移植片対宿主病のリスクをさらに低下させるため、現在、適合移植でも日常的に使用されています。

裁判でアリアスの不一致の非血縁ドナーは、米国のどこかに住む匿名の22歳の男性でした。 先月アリアスと私が話をしたとき、彼の移植からほぼちょうど2年が経っていました。 彼には癌はありません。 彼と彼の妻には女の子の赤ちゃんが生まれたばかりです。 これらはどれも、移植やドナー、そして賢く再利用された70年前の薬がなければおそらく不可能だったでしょう。