双子のデュビン・ジョンソン症候群は新たな遺伝子変異と関連している

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わかりました！

吉林大学第一病院著

(A) MRP2 タンパク質の予測トポロジー モデルにおける R393 および L1211 の局在。 全長モデルは、オープンソース ツール Protter (http://wlab.ethz.ch/protter/start/）。 (B) ABCC2 遺伝子の配列分析により、発端者の疾患関連変異体 (II-2、II-3) が示され、ミスセンス変異 1177C>T は、ABCC2 遺伝子のアミノ酸配列に変異 Arg393Trp (R393W) を引き起こすと推定されています。父親からのMRP2タンパク質遺伝(I-1)および(C)母親から受け継いだミスセンス変異3632T>C(L1211P)(I-2)。 (D) ABCC2 変異を示す家族の家系図。 丸と四角はそれぞれ女性と男性を表します。 半分黒く塗りつぶされた記号はヘテロ接合性突然変異保有者を表し、疑問符記号は遺伝子検査を受けていない正常な被験者を示します。 黒く塗りつぶされた記号は双子の発端者を表します。 MSD、膜貫通ドメイン。 NBD、ヌクレオチド結合ドメイン。 クレジット: Sun R、Chen Y、Zhu M、他

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(A) MRP2 タンパク質の予測トポロジー モデルにおける R393 および L1211 の局在。 全長モデルは、オープンソース ツール Protter (http://wlab.ethz.ch/protter/start/）。 (B) ABCC2 遺伝子の配列分析により、発端者の疾患関連変異体 (II-2、II-3) が示され、ミスセンス変異 1177C>T は、ABCC2 遺伝子のアミノ酸配列に変異 Arg393Trp (R393W) を引き起こすと推定されています。父親からのMRP2タンパク質遺伝(I-1)および(C)母親から受け継いだミスセンス変異3632T>C(L1211P)(I-2)。 (D) ABCC2 変異を示す家族の家系図。 丸と四角はそれぞれ女性と男性を表します。 半分黒く塗りつぶされた記号はヘテロ接合性突然変異保有者を表し、疑問符記号は遺伝子検査を受けていない正常な被験者を示します。 黒く塗りつぶされた記号は双子の発端者を表します。 MSD、膜貫通ドメイン。 NBD、ヌクレオチド結合ドメイン。 クレジット: Sun R、Chen Y、Zhu M、他

中国とイタリアの研究者らは、稀な遺伝性肝疾患であるデュビン・ジョンソン症候群（DJS）の理解において大きな進歩を遂げた。 研究チームは、二卵性双生児のDJSの原因となる特定の遺伝子変異を特定し、病気の原因について貴重な洞察を提供し、症状が不明瞭な患者の診断を改善する可能性をもたらした。

DJS が混乱を引き起こす 肝臓老廃物を除去する能力があり、血液中の黄色の色素であるビリルビンの蓄積を引き起こします。 これにより、皮膚や白目が黄色くなる黄疸が発生することがあります。 しかし、DJS の症状は軽度であることが多く、見落とされやすいため、診断が困難です。

研究、 出版された eGastroenterologyでは、強力な遺伝子解析技術である全エクソームシークエンシング（WES）を採用しました。 WES により、研究者は双子の DNA に含まれるすべてのヒト遺伝子のタンパク質コード領域を調べることができました。 この詳細な分析により、MRP2と呼ばれるタンパク質を構築するための指示を提供するABCC2遺伝子の2つの重大な変異が明らかになりました。 MRP2 はトランスポーターとして機能し、肝細胞から老廃物を除去します。

同定された変異の 1 つは、DJS に関連していると以前に報告されていました。 この変異により、肝細胞によって産生される MRP2 タンパク質の総量が大幅に減少します。

研究チームはまた、これまでDJSと関連付けられていなかったABCC2遺伝子の新規変異も発見した。 この新たに同定された変異は MRP2 タンパク質自体を変化させ、細胞膜上で適切に機能する能力を妨げます。

これらの変異の複合的な影響により、正常な血液の流れが混乱すると考えられています。 老廃物 肝細胞から出ます。 この障害のある廃棄物処理システムが、これらの双子における DJS の根本的な原因であると考えられています。

ABCC2 c.1177C>T は、異なる種の保存アミノ酸領域の MRP2 タンパク質に R393W 置換をもたらしました。 ※赤枠はR393の位置を表します。 (B) アミノ酸値の予測。 矢印と青い点はR393の位置を示します。 (C) SWISS_MODEL による MRP2 の R393 と L1211 の位置特定。 (D) 野生型 MRP2 タンパク質では、R393 は G389、M397、Q429、および N1193 と水素結合を形成します。 変異型MRP2タンパク質では、W393とQ429およびN1193の間の水素結合が切断され、W393とM424の間に新たな水素結合が形成された。 (E) 野生型 MRP2 タンパク質では、L1211 が L1207 および G1215 と水素結合を形成します。 変異型MRP2タンパク質では、P1211とL1207の間の水素結合が壊れた。 クレジット: Sun R、Chen Y、Zhu M、他

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ABCC2 c.1177C>T は、異なる種の保存アミノ酸領域の MRP2 タンパク質に R393W 置換をもたらしました。 ※赤枠はR393の位置を表します。 (B) アミノ酸値の予測。 矢印と青い点はR393の位置を示します。 (C) SWISS_MODEL による MRP2 の R393 と L1211 の位置特定。 (D) 野生型 MRP2 タンパク質では、R393 は G389、M397、Q429、および N1193 と水素結合を形成します。 変異型MRP2タンパク質では、W393とQ429およびN1193の間の水素結合が切断され、W393とM424の間に新たな水素結合が形成された。 (E) 野生型 MRP2 タンパク質では、L1211 が L1207 および G1215 と水素結合を形成します。 変異型MRP2タンパク質では、P1211とL1207の間の水素結合が壊れた。 クレジット: Sun R、Chen Y、Zhu M、他

この研究は、特に非定型症状や軽度の症状のある患者に対する DJS の診断における WES の有効性を強調しています。 従来、DJS の診断は臨床症状、肝生検、および特定の検査に依存していました。 ただし、これらの方法は、特に病気の初期段階では必ずしも決定的であるとは限りません。

WES は、DJS を診断するためのより正確かつ客観的なアプローチを提供します。 この病気の原因となる特定の遺伝子変異を特定することで、医師は自信を持って患者を診断し、今後の管理を指導できるようになります。

この研究は双子を含む単一の症例に焦点を当てていますが、この発見はより広範な意味を持っています。 研究者らは、これらの変異はDJSと診断された他の個人にも存在する可能性があり、観察された疾患の重症度のばらつきを説明できる可能性があると考えている。 これらの初期の発見を確認するには、より多くの患者集団を対象としたさらなる研究が必要です。

(A – C) シクロヘキシミド (CHX) を使用してタンパク質合成をブロックし、0、2.5、5、および 7.5 時間でのウェスタンブロットによって残りのタンパク質レベルを追跡することによる、MRP2WT および MRP2R393W の半減期アッセイ。 MRP2WT の半減期は約 5 時間でしたが、MRP2R393W は 2.5 時間以内にほぼ枯渇しました。 MG132処理後のMRP2WTおよびMRP2R393W発現のウエスタンブロット（D〜F）および免疫蛍光（G、H）の結果は、プロテアソーム阻害MG132によりMRP2R393W発現が蓄積し、野生型MRP2と変異型MRP2の差が減衰することを示した。 (I、J) 一方、リソソーム遮断クロロキン (CHL) は変異型 MRP2 タンパク質レベルを上昇させることができませんでした。 すべてのデータは平均値±SEM アスタリスクとして表されます。

統計的に有意な差を表します (**p<0.01、****p<0.0001、n=3 反復)。 ns、意味はありません。 クレジット: Sun R、Chen Y、Zhu M、他

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(A – C) シクロヘキシミド (CHX) を使用してタンパク質合成をブロックし、0、2.5、5、および 7.5 時間でのウェスタンブロットによって残りのタンパク質レベルを追跡することによる、MRP2WT および MRP2R393W の半減期アッセイ。 MRP2WT の半減期は約 5 時間でしたが、MRP2R393W は 2.5 時間以内にほぼ枯渇しました。 MG132処理後のMRP2WTおよびMRP2R393W発現のウエスタンブロット（D〜F）および免疫蛍光（G、H）の結果は、プロテアソーム阻害MG132によりMRP2R393W発現が蓄積し、野生型MRP2と変異型MRP2の差が減衰することを示した。 (I、J) 一方、リソソーム遮断クロロキン (CHL) は変異型 MRP2 タンパク質レベルを上昇させることができませんでした。 すべてのデータは平均値±SEM アスタリスクとして表されます。

統計的に有意な差を表します (**p<0.01、****p<0.0001、n=3 反復)。 ns、意味はありません。 クレジット: Sun R、Chen Y、Zhu M、他 この研究は、DJS の謎を解明する上で重要な前進となります。 この病気の遺伝的基盤を解明することで、診断の改善への道が開かれ、将来的には新しい治療戦略の開発につながる可能性があります。 研究チームは現在、これらの物質の長期的な健康への影響を調査中です。

突然変異
そして肝機能への潜在的な影響。 彼らはまた、他の研究者と協力して大規模な研究を実施し、発見を検証し、DJS患者の潜在的な治療選択肢を探索しています。 詳しくは：

Rong-Yue Sun et al、ABCC2p.R393W バリアントは、MRP2 をプロテアソーム分解に標的とすることによって Dubin-Johnson 症候群に寄与する、eGastroenterology (2024)。

DOI: 10.1136/egastro-2023-100039吉林大学第一病院提供
1712692393
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2024-04-09 19:32:03