急性骨髄性白血病（AML）。 クレジット: Unsplash/CC0 パブリック ドメイン
一般的な白血病の再発は、がんがどのようにして第一選択治療に対する耐性を獲得するのかを明らかにした新しい研究により、予防できる可能性があります。
リサーチ 出版された バーミンガム大学、がん研究所（ICR）、ニューカッスル大学、プリンセス・マキシマ小児腫瘍センター、バージニア大学の研究者らによるiScienceの研究により、患者から採取した急性骨髄性白血病（AML）の変異型サンプルの変化が特定されたFLT3阻害剤治療後に再発した方。
研究チームは、耐性癌が薬剤の作用を克服するために他の複数のシグナル伝達経路を上方制御しており、その遺伝子変化が臨床検査で再現可能であることを発見した。
これらの実験により、オックスフォード大学ウェザーオール分子医学研究所のテリー・ラビッツ氏のチームとICRが阻害性細胞内抗体のパラトープを用いた化学ライブラリースクリーニングから開発した小分子阻害剤を用いて、RASファミリータンパク質を標的とすることにより、シグナル伝達が増加することが明らかになった。細胞を細胞死から救えなくなりました。
研究チームは、転写因子AP-1とRUNX1が転写因子の仲介の中心であることを特定した。 薬剤耐性。 2 つの要素が協力して結合します。 標的遺伝子 ただし、成長因子シグナル伝達が存在する場合に限ります。 FLT3を標的とする薬剤は細胞を再配線し、その結果他のシグナル伝達経路に関連する遺伝子の上方制御を引き起こし、AP-1とRUNX1の結合を回復させます。
複数のシグナル伝達経路の重要な構成要素であるRASを薬物投与すると、RUNX1結合の回復が妨げられたため、成長因子からのシグナル伝達はもはや細胞の修復を妨げます。 がん細胞 死から。
バーミンガム大学癌・ゲノム科学研究所のコンスタンツェ・ボニファー教授は、メルボルン大学に着任したばかりで、この論文の上級著者の一人である、と述べた。
「製薬業界は、FLT3-ITDなどの異常な成長因子受容体を標的とする薬が再発を防いでくれると大きな期待を抱いていました。しかし、がん細胞は賢く、他の細胞を利用するように増殖制御機構を再配線します。 成長因子 体内に存在します。 RASファミリーのメンバーを標的にすることで、がんが細胞死を逃れるために再配線したり、異なるシグナル伝達経路を使用したりすることが防止されます。」
RAS ブロックの再配線をターゲットにする
の 小分子阻害剤 この研究で RAS を標的とするために使用されるものは、細胞内抗体技術を使用して開発されました。 この技術には、細胞内の標的タンパク質に結合し、タンパク質間相互作用を防ぐ抗体フラグメントを特定するために、多数の抗体フラグメントをスクリーニングすることが含まれます。
小分子阻害剤は、これらの抗体フラグメントが結合する標的タンパク質の部分 (パラトープ) と相互作用する化学ライブラリーからスクリーニングできます。 これらの抗体フラグメントの比類のない天然の特異性により、この技術 (抗体由来技術または Abd 技術と呼ばれる) を使用して、薬剤化が困難なタンパク質を標的にし、予防の標的となり得るタンパク質の新しい部分を同定することができます。 タンパク質間相互作用。
これらの薬を開発した癌研究所のテリー・ラビッツ教授は、「抗体由来技術アプローチの強みは、細胞内抗体が本質的にあらゆるタンパク質に対して選択できることです。次に、それらの特異的結合部位を使用して、選択することができることです」と述べた。 化学物質 創薬が難しいタンパク質に対する創薬に。
「変異型 RAS は創薬不可能と考えられていましたが、Abd 技術により、がん細胞の再配線に関する現在の研究で使用される RAS 結合化合物の開発が容易になりました。Abd 技術により、創薬が困難な新世代の薬剤の開発が可能になります。」本質的に無秩序なタンパク質。」
FLT3-ITD 変異を伴う AML は全患者のほぼ 30% に発生し、予後不良の非常に進行性の疾患です。 この遺伝子変化により、常に活性化されている変異型増殖因子受容体の発現が引き起こされるため、それを発現するがん細胞は制御不能に増殖します。 FLT3 タンパク質を特異的に標的とする阻害剤が現在臨床で使用されていますが、これらの阻害剤で治療を受けた患者は頻繁に再発します。
詳しくは：
Daniel JL Coleman ら、RAS の薬理学的阻害は、AP-1 および RUNX1 を介して FLT3-ITD+ AML における FLT3 阻害剤耐性を克服する、iScience (2024)。 DOI: 10.1016/j.isci.2024.109576
によって提供された
バーミンガム大学
引用: RAS タンパク質を標的にすると、急性骨髄性白血病の再発を防ぐ可能性がある (2024 年 4 月 9 日) https://medicalxpress.com/news/2024-04-ras-proteins-relapse-acute-myeloid.html より 2024 年 4 月 9 日に取得
この文書は著作権の対象です。 個人的な研究や研究を目的とした公正な取引を除き、書面による許可なしにいかなる部分も複製することはできません。 コンテンツは情報提供のみを目的として提供されています。
1712672345
#RASタンパク質を標的にすると急性骨髄性白血病の再発を予防できる可能性がある
2024-04-09 14:02:03