新しい研究が血液がん治療のための精密医薬品への道を開く

ヤヌスキナーゼ 2 (JAK2) タンパク質は、造血および免疫応答の制御において、いくつかのサイトカイン受容体からのシグナル伝達を媒介します。 ヒト JAK2 の体細胞変異は、構成的活性化とサイトカイン非依存性シグナル伝達を引き起こし、骨髄増殖性腫瘍 (MPN) から急性白血病やリンパ腫に至るいくつかの血液悪性腫瘍の基礎となります。 JAK2 には、活性なキナーゼ ドメインと不活性なシュードキナーゼ ドメインが含まれています。 興味深いことに、病原性変異は主に調節性シュードキナーゼドメインで発生します。

JAK2 は病原性として重要な役割を果たしているため、重要な治療標的となっています。 現在承認されている 4 種類の JAK2 阻害剤は症状を軽減しますが、患者を治癒したり生存率に影響を与えたりすることはありません。 これらの薬剤は、高度に保存されたキナーゼドメインを標的とし、正常および変異JAK2の両方に影響を及ぼし、副作用のため、高齢者、心臓病患者、がん患者への使用を制限するブラックボックス警告を伴う。 病原性 JAK2 の選択的阻害は、JAK2 活性化の制御の正確な機構の理解を必要とする創薬における重要な懸案目標です。

「JAK2の生理学的および病原性活性化の分子的および構造的基盤を理解するために、私たちは単分子顕微鏡検査とエリスロポエチン受容体（EpoR）をモデルシステムとして使用しました。これまでのいくつかの研究とは対照的に、私たちはJAK2-EpoR複合体が「JAK2 の活性化は、あらかじめ形成された二量体ではなく、EpoR 単量体のリガンド誘導性二量体化を介して進行します」とタンペレ大学のアカデミー研究員 Teemu Haikarainen 氏は述べています。

JAK2-EpoR 二量体化は、JAK2 変異による正常および病原性活性化の一般的なメカニズムです。 重要なのは、この新しい研究では、すべての主要な JAK2 変異タイプ、つまりエクソン 12 (真性多血症を引き起こす)、V617F (3 種類の MPN の 80%)、およびエクソン 16 (急性リンパ性白血病) が、シュードキナーゼ ドメインを介した JAK2 二量体化を利用していることが発見されたことです。病原体の活性化のメカニズム。

病原体の活性化メカニズムのより詳細な分析は、X 線結晶構造解析、分子動力学シミュレーション、AI 誘導モデリングを組み合わせることによって達成されました。 分析により、病原性変異体の異なるシュードキナーゼ二量体化界面が明らかになり、それらの異なる活性化メカニズムの説明が得られました。 さらに、研究では、シュードキナーゼドメイン内の単一アミノ酸変異が全長JAK2に異なる立体構造を引き起こし、それが臨床症状の違いを説明できる可能性があることを示した。

「この結果は、正常なJAK2活性化と病原性JAK2活性化についての我々の理解を大幅に広げてくれました。このプロジェクトは30年前に我々がJAK2遺伝子をクローニングし、サイトカインシグナル伝達におけるその機能を示したときに始まりました。我々のその後の研究はシュードキナーゼドメインに焦点を当て、そのサイトカインにおける調節機能を発見しました」我々は、変異によるJAK2過剰活性化における分子変化に関する新たな構造的洞察により、異なる疾患におけるシュードキナーゼドメインと病原性JAK2シグナル伝達の選択的標的化における新たな可能性が開かれたと考えている。 」とタンペレ大学のオリ・シルヴェンノイネン教授は言います。

アブラハム BG、ハイカライネン T、ヴオリオ J、ギリッチ M、ヴィルタネン AT、クルッティラ A、カラタナシス C、ハイレマン M、シャルマ V、ヴァットゥライネン I、シルヴェンノイネン O.
エリスロポエチン受容体および病原性JAK2シグナル伝達におけるJAK2活性化の分子基盤。
科学上級 2024 年 3 月 8 日;10(10):eadl2097。 土井： 10.1126/sciadv.adl2097