研究者らは、多発性嚢胞腎（PKD）で時間の経過とともに形成される危険な嚢胞が、欠陥のある遺伝子の正常な単一コピーによって予防できることを示しました。 これは、科学者がいつかこの病気を治療するために遺伝子治療をカスタマイズできる可能性が存在することを意味します。 彼らはまた、配糖体として知られるある種の薬剤がPKDにおける欠陥遺伝子の影響を回避できることも発見した。 この発見は、世界中で数百万人が罹患しているPKDを治療するための新たな治療アプローチの基礎を築く可能性がある。 この研究は国立衛生研究所 (NIH) から部分的に資金提供されており、次の雑誌に掲載されています。 細胞幹細胞。
科学者たちは、遺伝子編集とオルガノイドとして知られる3Dヒト細胞モデルを使用して、PKDの遺伝学を研究した。PKDは生命を脅かす遺伝性腎臓疾患であり、遺伝子欠陥により腎臓内の顕微鏡の管が水風船のように膨張し、嚢胞が形成される。数十年にわたって。 嚢胞は健康な組織を押し出し、腎機能の問題や腎不全を引き起こす可能性があります。 PKD 患者のほとんどは、細胞内に 1 つの健康な遺伝子コピーと 1 つの欠陥のある遺伝子コピーを持って生まれます。
嚢胞の形成には数年から数十年かかるため、ヒトのPKDを研究するのは非常に困難でした。 この新しいプラットフォームは、ついに私たちに病気の遺伝学を研究するためのモデルを提供し、できればこの病気に罹患している何百万人もの人々に答えを提供し始めることができればと考えています。」
ベンジャミン・フリードマン博士、ワシントン大学シアトル校主任研究著者
PKDで嚢胞が形成される遺伝的理由をより深く理解するために、フリードマンらは、正常な遺伝子コピーが1つと欠陥のある遺伝子コピーが1つある3次元ヒトミニ腎臓オルガノイドが嚢胞を形成するかどうかを調べようとした。 彼らは、臓器の構造と機能の特徴を模倣できるオルガノイドを、 人工多能性幹細胞体内のあらゆる種類の細胞になる可能性があります。
臨床的に関連する突然変異を含むオルガノイドを生成するために、研究者らは塩基編集と呼ばれる遺伝子編集技術を使用して、オルガノイドの特定の位置に突然変異を作成しました。 PKD1 そして PKD2 ヒト幹細胞の遺伝子。 彼らは、ポリシスチンタンパク質の生成を妨害することによってPKDを引き起こすことが知られているこれらの遺伝子の4種類の変異に焦点を当てた。 ポリシスチン-1 とポリシスチン-2 という 2 種類のタンパク質の破壊は、最も重度の PKD と関連しています。
次に彼らは、オルガノイドの遺伝子コピー変異が 2 つある細胞と、遺伝子コピー変異が 1 つだけある細胞を比較しました。 場合によっては、遺伝子編集を使用して 2 つの遺伝子コピーのうち 1 つの変異を修正し、これが嚢胞形成にどのような影響を与えるかを調べました。 彼らは、2つの欠損遺伝子コピーを持つオルガノイドは常に嚢胞を形成し、1つの良好な遺伝子コピーと1つの不良遺伝子コピーを持つオルガノイドは嚢胞を形成しないことを発見した。
「たった1つの遺伝子コピーに遺伝子変異があるだけでPKDを引き起こすのに十分なのか、それとも別の変異や急性腎臓損傷などの第2の要因が必要なのかは分かりませんでした」とフリードマン氏は語った。 「そのような引き金がどのようなものであるかは不明であり、これまでのところ、ヒトのPKDに関する適切な実験モデルはありません。」
フリードマン氏によると、健康な遺伝子コピーを 1 つ持つ細胞は、通常の半分の量のポリシスチン-1 またはポリシスチン-2 しか生成しませんが、嚢胞の発生を防ぐには十分でした。 同氏は、この結果は2回目の誘因が必要であることを示唆しており、2回目の発作を防ぐことで病気を予防できる可能性があると付け加えた。
このオルガノイド モデルは、PKD 嚢胞形成に対する真核生物のリボソーム選択的配糖体として知られるある種の薬剤の有効性を研究する最初の機会も提供しました。
「これらの化合物は、PKD患者によく見られる単一塩基対の変異にのみ作用します」とフリードマン氏は説明した。 「それらはどのマウスモデルでも機能するとは期待されておらず、私たちの以前のPKDオルガノイドモデルでも機能しませんでした。薬をテストするには、実験モデルでその種の突然変異を作成する必要がありました。」
フリードマン氏のチームは、この薬が遺伝子のポリシスチンを作る能力を回復させ、ポリシスチン-1のレベルを50％に上昇させ、嚢胞の形成を防ぐことができることを発見した。 嚢胞が形成された後でも、薬剤を追加するとその成長が遅くなりました。
フリードマン氏は、次のステップは既存の配糖体薬を患者で試験することだと示唆した。 研究者らは、PKDの治療法として遺伝子治療の利用を検討する可能性もある。
この研究は、NIHのトランスレーショナルサイエンス推進国家センター、国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所、国立総合医科学研究所の支援を受け、R01DK117914、UH3TR002158、UH3TR003288、U01DK127553、U01AI176460、U2CTR004867、UC2DK126006、P3の賞を受賞した。 0DK089507、R21DK128638、およびR35GM142902。 エロックス・ファーマシューティカルズ賞; ララ・ノワク・マックリン研究基金。 そしてワシントン研究財団のフェローシップです。
ソース：
NIH/国立トランスレーショナルサイエンス推進センター (NCATS)
参考雑誌:
ヴィッシー、CE、 他。 (2024) 塩基編集されたヒトオルガノイドにおける嚢胞形成の遺伝学により、多発性嚢胞腎の治療戦略が明らかになりました。 細胞幹細胞。 doi.org/10.1016/j.stem.2024.03.005。
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#遺伝子治療と配糖体薬は多発性嚢胞腎治療に新たな希望をもたらす
2024-04-05 03:00:00