調節遺伝子は、哺乳類の正常な発育と不健康な発育を制御します。 これらの中には miRNA も含まれますが、結果として生じる生理学的プロセスと明確に関連付けられているものはほとんどありません。 新しい研究がオンライン雑誌に掲載されました 非コーディングRNA 乳房組織の発達の調節における miR-205 の関与を調査しています。
勉強： miR-205の遺伝子欠損により乳腺の発達が増加する。 画像クレジット: ART-ur / Shutterstock
miR-205について
これまでの研究では、表皮における幹細胞の自己再生に対する変異の影響により、少なくとも特定の系統のマウスでは、miR-205遺伝子の欠損が周産期死亡を引き起こすことが示されている。 これにより、細胞の PI(3)K 経路が変化します。
ただし、さまざまな株が miR-205 ノックアウトの影響に耐えることができます。
現在の研究の著者らは、多くの乳房腫瘍でこの遺伝子の発現が低下していることを以前に示した。 細胞内の癌性変化を抑制します。 これは、幹細胞の属性や治療に対する腫瘍の反応に加えて、細胞の増殖と移動に影響を与える HER2、E2F1、LAMC1、ZEB1/2、VEGF、および NOTCH2 経路を介して起こります。
ただし、miR-205 は最初の妊娠前の基底上皮にも強い存在を示します。 妊娠中および授乳中に基底上皮および管腔上皮でより高いレベルで発現され、退縮後期にはさらにピークになります。
この発現は前駆細胞様細胞上で行われており、マウスの乳腺幹細胞におけるこの分子の潜在的な役割を示しています。 この遺伝子が失われると、ヒト乳がんの幹細胞性が増加しますが、ノックダウンにより乳管の長さが長くなり、過形成が生じます。
現在の研究は、条件付き miR-205 ノックアウト マウスを使用して、マウスの発生における miR-205 の役割に焦点を当てています。
マウスのモデルについて
研究者らは、FVB/N モデルを使用して miR-205 遺伝子をノックアウトし、miR-205KO モデルを作成しました。 人工的に作られた動物は成長し、妊娠しました。 これは、ノックアウトが致死的であり、欠失の結果として皮膚欠損が生じたという以前の研究と矛盾する。
これは、ノックアウトの効果を弱める株特異的修飾因子によるものである可能性があります。
これを別の人工モデルと掛け合わせて、必須ノックアウト モデルも作成しました。 得られた動物は、筋上皮で優先的に発現されることを示した対照とは異なり、miR-205の発現を示さなかった。
miR-205 の遺伝子喪失は、乳腺の分枝の増加を誘導します。 生後6週目(左パネル)および生後5.5ヶ月目(右パネル)の雌マウス(WTおよびmiR-205 KO)の乳腺を評価した。 Goel HL らによって報告されたプロトコールに従った定量法のスキーム。 2011 年の開発 (詳細は「材料と方法」を参照) を (A) の画像に示します (LN = リンパ節、TEB = 終末芽)。 ホールマウント解析 (B) は、6 週齢のマウスでのみ統計的有意性に達するにもかかわらず、両方の年齢の miR-205 KO マウスで分岐の増加を示します ((C) の定量化)。 画像は代表的なものです。 *** p < 0.001; # p < 0.1 (ns)
乳房組織の発達に対する影響
以前の研究で、miR-205 の上方制御が乳房幹細胞の自己再生に寄与する可能性があることが示されたため、科学者らは、そのノックアウトが乳腺の発達とその機能にどのような影響を与えるかを調べようとしました。 彼らは、ノックアウトマウスが子犬に正常に乳を飲み続け、乳房組織の構造や発育に欠陥を示さないことを発見した。
しかし、ノックアウトマウスは生後6週目、つまり思春期に分岐の増加を示した。 この時点と、性的に成熟した処女に相当する5.5か月の両方で、ノックアウトマウスと対照マウスで乳腺の伸長が増加した。
染色された切片は、中央腺領域を含むノックアウトマウスの末端芽の顕著さを示した。 しかし、ノックアウトマウスでは正常な管はほとんど見られませんでした。
これらの発見は、これらの著者らによる初期の研究を裏付け、miR-205が乳房の発育における他のすべてのプロセスを調節する遺伝子であるHER3を直接標的とすることを示した。 また、多くのがん抑制因子 miRNA であることを示唆する彼らのデータとも一致します。 乳がんの種類。
研究者らは、neu 遺伝子を持つマウスの乳房腫瘍における miR-205 の下方制御を示唆する初期の証拠も発見した。 miR-205ノックアウトマウスをヘテロ接合型neu遺伝子を持つマウスと交雑させたところ、より大きな病変とより多くの数の肺転移が発見された。
結論
「マイクロRNAの発現が乳腺発達の異なる段階でどのように異なって調節されているかだけでなく、機能的な役割も果たしていることが証拠によって強調されています。」
miR-205 のノックアウト モデルの使用は、miR-205 が正常な発達と癌性変化を仲介するためにどのように作用するかを特定するために選択されました。
結果は、miR-205 欠失後の乳腺組織の発達が改善され、乳腺の伸長と分岐した終端芽を伴うことを示しています。 miR-205は正常な乳腺幹細胞プロセスのメディエーターであると考えられていたため、これは予想外でした。 したがって、その喪失は、乳房の発育不全、乳生産の低下、および授乳の障害に関連しているはずです。
HER2 遺伝子によって引き起こされる腫瘍形成における miR-205 欠失の役割を理解するには、さらなる研究が必要です。
参考雑誌:
- Cataldo, A.、Cheung, DG、Hagan, JP、他。 miR-205 の遺伝子喪失により、乳腺の発達が増加します。 非コーディングRNA。 DOI: 10.3390/ncrna10010004、 https://www.mdpi.com/2311-553X/10/1/4
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#miR205 #ノックアウトによる驚きの乳腺発達とがんの洞察の強化
2024-04-03 02:34:00