賢い分子がほとんどの膵臓がんの背後にある突然変異を克服する

科学者たちは、肺がん、乳がん、結腸がんにも現れる致死性のタンパク質を無力化する新しい方法を発見しました。

カリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究者らは、ほとんどの場合致死的である膵臓がんを治療可能、さらには治癒可能な状態にするのに役立つ可能性のある候補薬を設計した。

この新しい分子は、K-Ras G12Dと呼ばれる、膵臓がん症例のほぼ半数の原因となっており、肺がん、乳がん、結腸がんの一部の形態に現れる、K-Ras G12Dと呼ばれる、がんを引き起こす巧妙な変異を永久的に改変する。

膵臓がんは他のがんに比べて頻度は低いですが、治療法の選択肢がないため致死性が高く、米国では毎年 50,000 人以上の命が奪われています。

「私たちは膵臓がんの治療法を他のがんの治療法と同じスピードに引き上げるために10年間取り組んできました」とこの研究を主導した細胞分子薬理学科のケバン・ショカット博士は語った。 「この画期的な発見は、G12Dを標的とした初めてのものであり、この壊滅的な突然変異と戦うための確固たる足がかりを与えてくれます。」

この研究結果は、2024 年 3 月 5 日付けで Nature Chemical Biology に掲載されます。

Shokat と彼の同僚は、2013 年に別の K-Ras 変異である G12C を阻止する最初の抗がん剤を開発しました。それ以来、2 つの治療法が肺がんと乳がんでの使用が承認されましたが、進歩によって治療の針は動かされませんでした。膵臓癌。

非常に一般的な突然変異

K-Ras 変異は膵臓がんに非常に多く見られ、症例の 90% を説明します。 これらの変異の約半分は G12D であり、他のほとんどの K-Ras 変異とは単一のアミノ酸置換が異なります。

グリシン (G) がアスパラギン酸 (D) になるという、健康なタンパク質とがんの原因となるタンパク質のこのわずかな違いは、化学者にとって大きな課題となりました。

「発がん性のあるアスパラギン酸とグリシンの違いを感知できる分子は非常に少ない」とショカット氏は言う。 「優れた治療法を開発するには、健康な細胞には影響を与えず、腫瘍細胞にのみ作用する薬が必要です。」

Shokat のチームは、K-Ras タンパク質のポケットに適合し、不正なアスパラギン酸にしっかりと、そして不可逆的に結合する分子を構想しました。 Shokat の 2013 年の発見に続く研究の急増により、タンパク質の隅に確実に侵入する化学物質のテンプレートを開発できるようになりました。

「分子の構造がわかったら、分子がタンパク質の正しい位置にあることがわかりました」とショカット氏は言う。 「そうすれば、アスパラギン酸の化学を発見するために必要な小さな隅々を探索できるようになります。」

分子の曲がりが治療につながる可能性はあるでしょうか?

科学者たちは数十の化学物質を調べました。

「それは山の新しいルートを登るようなものです。あなたは強いかもしれませんが、腕の長さによってできることは制限されています」とショカット氏は語った。 「G12Dの周りの信じられないほど狭い空間に分子を配置するために、これらの分子の枝を微調整するのは、多くの試行錯誤でした。いくつかは近づきましたが、その後失敗し、最初からやり直すことになりました。」

最終的に、彼らは勝利の分子を発見しました。 それは K-Ras の適切な隅に落ち着き、アスパラギン酸と強く反応する新しい形状に曲がりました。

この分子は、ヒト癌の動物モデルだけでなく、癌細胞株においてもG12Dによる腫瘍の増殖にブレーキをかけた。 そして、健康なタンパク質を攻撃することはありませんでした。

科学者たちは現在、人体のがんと闘うのに十分な耐久性を持つように分子を最適化している。 この研究で得られた牽引力により、膵臓がんの新しい治療法は最短2～3年以内に臨床試験に入る可能性があるとShokat氏は述べた。

「私たちは他の標的療法から多くのことを学び、このような発見を臨床に迅速に応用する方法を知っています」とUCSF膵臓センター所長のマーガレット・テンペロ医師は述べた。 「K-RAS G12Dを標的とする効果的な薬剤は、膵臓がん患者にとって変革をもたらす可能性がある。」

Zheng Q、Zhang Z、Guiley KZ、Shokat KM。
Asp12 の緊張解放アルキル化により、K-Ras-G12D の変異体選択的ターゲティングが可能になります。
ナットケムバイオル。 2024 年 3 月 5 日。土井: 10.1038/s41589-024-01565-w