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わかりました！ ゾスラバルピンは、LptB2FGC 機能を阻害することで細胞を殺します。 クレジット: Nature (2024)。 DOI: 10.1038/s41586-023-06873-0
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ゾスラバルピンは、LptB2FGC 機能を阻害することで細胞を殺します。 クレジット: Nature (2024)。 DOI: 10.1038/s41586-023-06873-0
近年、抗生物質に対する耐性を獲得した細菌性病原体の増加が見られます。 そのようなスーパーバグの 1 つであるカルバペネム耐性アシネトバクター バウマニ (CRAB) は、治療に反応しない血液、肺、尿路感染症を引き起こし、通常は病院内で米国で毎年数百人の重症患者を殺害しています。
化学およびケミカル生物学のヒギンズ教授であるダニエル・カーンは、細菌生理学を研究することにキャリアの多くを費やし、これらの種が繁栄し、攻撃を回避する基本的なメカニズムを解明してきました。
彼の研究室は、A. バウマニを含むグラム陰性菌に特別な関心を持っており、多くの薬剤が通過できない不浸透性の外膜を特徴としています。 彼のチームの研究は、このスーパーバグ、そしておそらく他のバグと戦うための新しい薬の導入に役立っています。
「過去 25 年間、私はこの外膜がどのように構築されるかに興味を持ってきました」とカーネ氏は語った。 “そこには [is] 一連の タンパク質 この膜を作るすべてのグラム陰性菌に保存されている機械なので、私たちはこれらの機械をそれぞれ研究しています。」
カーネ氏の研究は、CRABスーパーバグに有効な有望な臨床候補を最近発表した国際的なバイオテクノロジー企業であるロシュ社の取り組みの鍵となっている。 ゾスラバルピンと呼ばれるこの化合物は現在、第I相臨床試験中である。 承認されれば、50年ぶりのA.バウマニ感染症の新たな治療法となり、抗生物質耐性との戦いに新たな武器となる可能性がある。
カーネ研究によるグラム陰性膜には、リポ多糖類 (LPS) と呼ばれる大きくて複雑な糖脂質が点在しており、これらが防御鎧として機能します。 細菌は、LPS 分子を細胞質内で組み立ててから、外膜に移動します。
細菌が工場から最終目的地までの LPS の輸送をどのように調整するかが、カーネを魅了したのです。 科学者たちは、この複数段階のプロセスが将来の抗生物質の新たな標的となるのではないかと長い間疑っていました。
国立衛生研究所の支援を受けて、2010 年にカーネ氏のチームは初めて 仕組みを提案する グラム陰性菌がどのように輸送を管理するかについて。 研究者らは、7つの異なるタンパク質で構成される「トランスエンベロープブリッジ」を説明し、LPS分子がこのブリッジを使用して細胞質から内膜を通り、ペリプラズムコンパートメントと呼ばれる水性空間を通って別の膜を通過することを示した。 次に、PEZディスペンサーのように、細胞はLPS分子を一度に1つずつ押し出し、細胞表面に整列します。
研究チームは架橋モデルを裏付けるさらにいくつかの研究を発表し、2018年にin vitroで純粋なタンパク質から7つのタンパク質の架橋を再構成できることを示した。 最近になって、 彼らは報告しました Nature では、単一分子追跡を使用して、生細胞内で LPS の架橋形成と輸送を示しています。
一方、ロシュ社は CRAB 感染症に有効な新しいタイプの抗生物質の開発に取り組んでいました。 彼らが持っていた 遺伝的証拠 彼らの薬剤が、カーネ氏の研究室が広範囲に研究してきたLPS輸送機構を破壊することによってA.バウマンニを殺すと信じているが、現在市販されている他の薬剤はこの機構を「致死標的」としていない。 2020年後半、ロシュはハーバード大学の研究者らに、その確認を支援するよう打診した。
研究室にいる共著者のダニエル・カーン氏とカランビール・パヒル氏。 クレジット: クリス・スニッブ
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研究室にいる共著者のダニエル・カーン氏とカランビール・パヒル氏。 クレジット: クリス・スニッブ
「ダンはこの分野でよく知られた世界的リーダーであり、私たちはゾスラバルピンの標的と作用機序を検証し、LPS輸送の基本的な生物学的プロセスについてさらなる洞察を得るために、2つのチーム間の相乗効果の可能性を感じました」 」とロシュ・ファーマ研究・早期開発部門の感染症発見責任者、ケネス・ブラッドリー氏は語った。
ロシュの科学者および共同研究者である生物化学教授のアンドリュー・クルーゼ氏と 分子薬理学 ハーバード大学医学部で、カーネ氏とチームは最近、ロシュの有望性について報告する一対の自然研究を発表した。 新しいクラスの抗生物質 臨床開発中。 論文の 1 つ 提供された詳細 薬物の LPS 輸送に基づく分子機構の説明。
「ロシュ化合物の作用機序を迅速に解明するために、私のグループの学生たちが過去20年間にわたって開発してきたツールをすべて使用できるのは、非常に刺激的でした」とカーネ氏は語った。
このツールには、交絡するタンパク質構造を解決するための構造的、生化学的、遺伝的アプローチが含まれていました。 カランビル・パヒル博士は、純粋なアシネトバクター輸送タンパク質を大量に生産するための実験手順を開発しましたが、その複雑さが作業を困難にしています。 この研究により、ロシュの薬剤がこれらの複合体に干渉し、細菌を殺すという最初の直接的な証拠が明らかになった。
分子の詳細を捉えるために、クルーゼ氏のグループが専門知識を持つクライオ電子顕微鏡法を使用した。 この技術は、複数の立体構造を持つ本質的に動的なタンパク質を研究する場合に特に役立ちます。 「この非常に複雑なトランスポーターは明らかにそのカテゴリーに当てはまります」とクルーゼ氏は語った。
パヒルの研究室で精製された LPS トランスポータータンパク質を使用して、クルーゼの研究室のポスドク研究員であるモーガン・ギルマンは、パヒルに極低温の生成と処理方法を教えました。電子顕微鏡法 ゾスラバルピンに結合するトランスポータータンパク質の構造を決定することを目的としたデータ。
カーネ研究室とクルーゼ研究室は研究を組み合わせて、ロシュの薬剤候補が、タンパク質架橋の一部とLPS分子自体を取り囲むポケットに結合することによって、細胞表面へのLPSの輸送を妨害することを示した。 この薬はLPSを細胞の間違った部分に蓄積させ、トランスポーター内でLPSを「妨害」し、細胞膜を弱め、最終的には細胞を破壊します。
証拠を補強するために、パヒル、ギルマン、およびチームは合計 7 つのタンパク質構造を解明しました。 「正常に動作するタンパク質を得るには、発現条件と精製条件を徹底的に最適化する必要がありました」とパヒル氏は語った。 タンパク質機械とそれが作用する細胞分子によって作られた複合表面に結合する薬剤は珍しいと研究者らは指摘した。
ゾスラバルピンは、米国食品医薬品局によって承認されれば、LPS輸送機構を標的とする最初の抗生物質となる。 対照的に、ペニシリンやカルバペネムなどの最も広く使用されている抗生物質はベータラクタム系抗生物質と呼ばれ、細菌の細胞壁の合成を阻害することで作用します。 他のタイプはリボソームとタンパク質合成を妨害します。
ロシュの候補薬が結合するポケットは、A. バウマニに特異的です。 しかし研究者らによると、大腸菌など他のグラム陰性菌にも同様のポケットが存在するため、この薬を改変して他の病原体を治療できる可能性に興奮しているという。
「これらの分子機械がどのように機能するかについて、私たちはかなり深く理解し始めています」とクルーゼ氏は語った。 「これは次世代の抗生物質の設計に非常に役立つと思います。」
詳しくは：
Lisa Törk et al、単一分子ダイナミクスは一時的なリポ多糖輸送ブリッジを示します、Nature (2023)。 DOI: 10.1038/s41586-023-06709-x
Claudia Zampaloni et al、リポ多糖トランスポーターを標的とする新規抗生物質クラス、Nature (2024)。 DOI: 10.1038/s41586-023-06873-0
Karanbir S. Pahil et al、新しい抗生物質が膜間輸送体にリポ多糖を捕捉する、Nature (2024)。 DOI: 10.1038/s41586-023-06799-7
この記事は、 ハーバード大学ガゼットハーバード大学の公式新聞。 その他の大学ニュースについては、次のサイトをご覧ください。 ハーバード教育。
1709670187
#研究者たちはスーパーバグの装甲の欠陥の発見に焦点を当てている
2024-03-05 20:12:05