健康な人間の脳の矢状断面のカラー 3D MRI スキャン (KH Fung / Science Photo Library)
神経変性疾患は人間の病気の中で最も複雑なものの一つであり、その正確な原因とメカニズムは進行中の研究と議論の対象となっています。 ハンチントン病に関して言えば、過去 30 年間に着実に蓄積された証拠により、なぜ一部の人で早期に発症するのか、なぜ不随意運動などの症状を引き起こすのかなど、ハンチントン病のいくつかの重要な特徴を説明する分子事象のモデルが導き出されました。動きや気分の変動。
しかし、ロックフェラー大学からの 2 つの新しい補足論文は、これがすべてではない可能性を示唆しています。
ハンチントン病は、変異ハンチンチン (mHTT) 生涯を通じて遺伝子の数が増加し、細胞死につながります。 で説明されているように、 自然遺伝学 そしてで ニューロンロックフェラーの科学者たちは、カスタム技術を使用して、これらの遺伝子反復が不安定であり、選択された種類の脳細胞でのみ、より有毒なタンパク質を生成する可能性が高いことを明らかにしました。 さらに、彼らが研究したいくつかの細胞は、CAGリピート伸長に対して驚くほど回復力があることが判明した。
この発見は、まだ謎の多い状態の細胞の微妙な違いを明らかにするとともに、将来の治療介入の潜在的な標的を提供するものである。
「私たちが予想していなかったのは、長いCAGリピートを持つ細胞が生き残ることができるということでした」と彼は言います。 ナサニエル・ハインツロックフェラー家の頭 分子生物学研究室。 「それはとても驚くべきことです。 拡張だけでは死に十分ではないとしたら、他に何が必要なのでしょうか？」
面倒なトリオ
メートル単位HTT繰り返される DNA 塩基 (シトシン、アデニン、グアニン) は長く不安定な部分を形成し、その結果、一部の神経細胞に損傷を与える変異タンパク質が生じます。
CAG リピートの数は疾患リスクと密接に対応しています。リピートが 40 を超える人は、通常 30 ～ 50 歳で必然的にハンチントン病を発症します。CAG セグメントが長いほど、症状の発症が早くなります。 神経変性が雪だるま式に進行すると、変異ハンチンチンの体細胞増殖と蓄積を遅らせたり防止したりする治療法がないため、この病気は致命的になります。
CAG の増殖と細胞死の根底にある分子プロセスは理解されていません。 ハインツ研究室は数十年にわたり、哺乳類の脳に関する詳細で高解像度の転写およびエピジェネティックなデータを生成してきました。 発見 脳の老化と変性において重要な役割を果たす可能性のあるニューロンゲノムに対する興味深い新たな修飾の数々。 最近になって、研究チームは同様のアプローチをハンチントン病の研究に適用することを決定しました。
「病気の初期段階で死後サンプルから高品質のデータを生成することで、特定の細胞タイプが死亡しやすくなる原因についての洞察が得られる可能性があります」とハインツ氏は言う。
新しい方法
そうするために、ハインツの研究室の研究員であり、この本の筆頭著者であるケルト・メトリクは、 自然遺伝学 この論文では、FANS (蛍光活性化核選別) と呼ばれる細胞分析方法を応用して、ハンチントン病やパーキンソン病の影響を大きく受ける、運動制御と認知に関連する脳深部の領域である線条体の特定の細胞を分子的にプロファイリングしました。
ハンチントン病で死亡し、その脳を科学に寄付した人々の線条体細胞を分析したことにより、Mätlik 氏は、最も一般的な線条体ニューロンである中型有棘ニューロン (MSN) でリピート部分が特に不安定であることを発見しました。 これらは、ハンチントン病の進行中に線条体から失われることが知られている細胞でもあります。
Mätlik は、MutSβ 複合体を形成する 2 つの DNA 修復タンパク質 MSH2 および MSH3 のレベルが MSN で特に高いことに気づきました。 細胞分裂において、これらのタンパク質の役割は、ミスマッチ DNA 鎖の修復を開始し、がんを引き起こす可能性のある突然変異を防ぐことでゲノムを安定化することです。
しかし、CAGリピートに関しては、これらのタンパク質はCAGの拡大を阻止するのではなく、促進するようです。 「それらのレベルの上昇は、実際にこれらのニューロンに悪影響を及ぼしている可能性があります」とマトリク氏は言う。
他のほとんどの線条体細胞タイプの回復力は、それらの CAG リピートの安定性によって説明できますが、Mätlik 氏は、CAG 伸長を伴うすべての細胞が同じように影響を受けるわけではないことを発見して驚きました。 「このことから、CAGの拡大はハンチントン病の発症における重要な最初のステップではあるが、すべての場合において細胞死を引き起こすわけではない、と考えるようになりました。 何らかの他のプロセスが役割を果たしています」とマトリク氏は言います。
マップ上の新しいセルタイプ
で発表された2番目の研究では、 ニューロンロックフェラー大学の臨床研究講師である筆頭著者クリスティーナ・プレスルは、皮質の5つの領域（運動皮質、帯状皮質、視覚皮質、島皮質、前頭前野皮質）で異なる細胞タイプを分離するsFANS（連続蛍光活性化核選別）法を開発した。 13 個の初期段階の HD ブレインで。
皮質は 6 つの層で構成されており、各層には深さに応じて番号が付けられています。 数値が大きいほど、より深い層に相当します。 その細胞の大部分は錐体ニューロンであり、樹状突起を使用してシナプス入力を取り込み、軸索を使用して活動電位を主に脳の他の部分に送信します。 これらの伝達の一部は脊髄まで伝わります。
Pressl は sFANS とディープ分子プロファイリングを使用して 16 種類の細胞を特定しました。 「私たちはすぐに、大きく乱れた特定の細胞のセットを確認しました」と彼女は言います。
皮質の運動領域では、第 5 層と第 6 層の錐体細胞は、他のすべての皮質細胞タイプと比較して、劇的に長い CAG リピートを持っていました。 研究者らは、sFANS を使用した後に単一細胞 RNA シーケンシングを行うことにより、5A 層の細胞のみが死滅する可能性が高いことを示しました。
この発見により、「ハンチントン病に対する脆弱性が増大する別の細胞型が地図上に載せられた」とプレスル氏は指摘する。
しかし、なぜ 5A セルの復元力が最も低かったのかは「本当に不可解です」と彼女は言います。 潜在的な理由の 1 つは、これらの領域が線条体に突き出ていることであり、ハンチントン病ではこれらの領域間の接続が弱まることが示されています。 「おそらく、皮質にある脆弱な5A細胞は、線条体にある脆弱なMSN細胞と関連しているのでしょう」とプレスル氏は言う。 「ハンチントン病になると、ある時点で神経ネットワーク全体が機能不全に陥ります。」
核心的な謎を探る
ハインツ氏のチームは、これらの発見に基づいて複数の調査を進める予定である。 Mätlik 氏は、MutSβ 複合体がどのように MSN を治癒するのではなく害するのかについて、より明確な理解を目指すつもりです。 「私たちの発見は、これらのタンパク質がハンチントン病の治療介入の潜在的な標的としての関心を高めることに貢献しました」とMätlik氏は述べています。
プレスル氏は、神経変性疾患ではほとんど解明されていない皮質を調査する予定である。「アルツハイマー病の脳の複数の皮質領域に私たちの戦略を適用できることに非常に興奮しています」と彼女は言う。
ハインツ氏にとって、この病気に関する根本的な疑問は依然として残っている。 「細胞が機能不全になる特定の長さの反復はありますか?」 彼は尋ねます。 「細胞に繰り返しがあるが死なない場合、症状を引き起こすほど機能不全に陥っているのでしょうか? どのくらいの CAG リピート長で細胞は死滅しますか? それは細胞の種類によって異なりますか? この壊滅的な病気の新しい治療法を開発するには、これらのことを理解する必要があります。」
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#ロックフェラー大学 #最先端の手法によりハンチントン病に関する驚くべき洞察が得られる
2024-02-16 19:57:28